一、探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用（论文文献综述）
连江山[1]（2019）在《提高慢乙肝功能性治愈率新方法及基于血清代谢组学疗效预测的研究》文中提出研究背景:我国是乙肝的重灾区,大约有1.2亿人为乙肝表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）携带者,多达2000万的慢性乙型肝炎患者,其中有相当一部分会进展为肝硬化和肝癌。当前国内外慢性乙型肝炎防治指南均提出了抗病毒治疗的重要性,应对免疫清除期（IC）或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（ENH）患者应进行规范的抗病毒治疗。通过抗病毒治疗,抑制病毒复制,减轻肝细胞炎症坏死及纤维化,延缓和减少肝硬化、肝癌及并发症的发生。但是目前已有的干扰素、核甘（酸）类似物仍然难以达到HBsAg转阴的理想治疗终点,虽然有研究表明干扰素联合核甘（酸）类似物或者免疫调节剂可以提高疗效,但是目前乙肝治愈仍然是一个难题,亟需建立新的抗病毒/免疫调节联合治疗新方法提高慢乙肝的功能性治愈率。目前已有的抗乙型肝炎病毒药物并不能彻底的清除肝细胞中的造成HBV持续感染的主要元凶共价闭合环状DNA,即cccDNA。虽然新的联合治疗抗病毒免疫调节治疗方案可以提高乙肝抗病毒治疗HBeAg的血清学转化率和s抗原的血清学转换率,但是仍然难以达到让人非常满意的效果,寻找治疗前和治疗中的疗效预测指标,以期针对患者的具体情况给予个体化治疗方案,是抗病毒领域的难点及热点问题,也是提高疗效和节约医疗资源很好的方式。代谢组学是从整体层面上检测疾病状态下代谢物的的种类、数量及其变化规律的科学,因而代谢组学技术在肝脏疾病的早期诊断、发病机制及疗效预测等方面研究中起到了不可忽视的作用。本研究建立基于超高效液相色谱质谱联用（UPLC/MS）和气相色谱质谱联用的（GC/MS）的血清代谢学方法,寻找血清中可以预测抗病毒治疗疗效的血清生物标志物,以指导慢性乙型病毒性肝炎功能性治愈的抗病毒治疗方案选择。第一部分:提高慢乙肝功能性治愈率抗病毒/免疫调节治疗新方法的研究方法:HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎初始治疗患者按随机、前瞻性原则分为2组接受新的抗病毒/免疫调节治疗,分别为:（1）干扰素a（IFN-a）+ADV（阿德福韦酯）;（2）IFN-a+ADV+GM-CSF（粒细胞巨噬细胞击落刺激因子）;IFN-a+ADV治疗组入组59例,IFN-a+ADV+GM-CSF治疗组入组69例,治疗48周,其中IFN-a+ADV治疗组退出或者失访7例,IFN-a+ADV+GM-CSF治疗组3例。新的抗病毒/免疫调节治疗方案:分别在第0、4、12、24、36、48周的每周三、周四、周五连续三天接受GM-CSF治疗,治疗方法:75ug,皮下注射一天一次。药物使用方案:IFN-α皮下注射qod（隔天一次）;ADV 1Omgqd（空腹口服一天一次）。随访的时间点分别在治疗的0、4、8、12、24、36、48周。分析在治疗后的24周和48周时肝功能的恢复情况以及HBV转阴率（HBV DNA<20IU/ml）,HBeAg血清学转换率,s 抗原转阴率（HBsAg<0.05IU/ml）。结果:两组患者的一般资料在基线时比较无统计学差异,治疗第24周,IFN+ADV+GM-CSF 组 ALT 复常率为 75.76%,高于 IFN+ADV 组的 57.69%（p<0.05）;IFN+ADV+GM-CSF 组 HBVDAN 转阴率（HBV DNA<20IU/ml）为 77.27%,略高于 IFN+ADV 组的 69.23%,但是没有统计学意义（p=0.324）;IFN+ADV+GM-CSF组HBeAg血清学转换率（e抗原转阴,e抗体出现）为33.33%,显着高于IFN+ADV组的19.23%（p=0.041）;IFN+ADV+GM-CSF组s抗原转阴率（s抗原转阴或者s抗原血清学转换率）为1.51%,高于IFN+ADV组的0%（p=0.373）;治疗第48周,IFN+ADV+GM-CSF组的ALT复常率为91.93%,高于IFN+ADV组的 82.69%（p=0.134）;IFN+ADV+GM-CSF 组的 HBVDAN 转阴率为 89.39%,略高于 IFN+AD 组的 84.61%,（p=0.439）;IFN+ADV+GM-CSF 组的 HBeAg 血清学转换率为 53.03%,高于 IFN+ADV 组的 30.77%（p=0.015）;IFN+ADV+GM-CSF组的 s抗原转阴率为 6.06%,高于IFN+ADV组的 1.92%（p=0.268）;IFN+ADV+GM-CSF组s抗原滴度较基线下降大于90%以上的比例为54.55%,高于 IFN+ADV 组的 34.62%（p=0.031）IFN+ADV+GM-CSF 组的 s 抗原滴度较基线下降小于50%的比例为13.64%,低于IFN+ADV组的38.46%（p=0.002）。第二部分:基于UPLC/MS和GC/MS血清代谢组学方法在慢乙肝抗病毒疗效预测中的应用方法:选取提高慢乙肝功能性治愈率抗病毒/免疫调节治疗新方法研究入组的患者作为本部分的研究对象。根据疗效不同分为HBeAg血清学转换组和非HBeAg血清学转换组。其中T1治疗组（IFN+ADV）,HBeAg血清学转换患者16例,非HBeAg血清学转换患者36例;T2治疗组（IFN+ADV+GM-CSF）,HBeAg血清学转换患者35例,非HBeAg血清学转换患者31例。采集第0周,24周和48周患者血清标本放到EP管-80℃保存。所有血清样品在处理的前一天晚上从-80℃放到4℃解冻。同一份样品分为2份,1份进行液相色谱质谱检测,另一份进行液相色谱质谱检测,所有样品随机进行检测。UPLC/MS数据经去噪音、峰提取、去卷积、归一化处理后导入Simca-P 13.0处理,进行PCA,OPLS-DA分析。筛选标志物基于P<0.05,Fold change>1.5规则。数据库检索基于本地HMDB数据库。GC/MS质谱数据经XCMS处理导出包含样本定量定性信息的矩阵。NIST17数据库比对解析完成后,再经归一化处理,应用SIMCA13.0进行进一步进行OPLS-DA分析。SPSS软件（16.0）,克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行多因子非参数差异分析,选取差异代谢物（p<0.05）。有显着性差异的代谢物和HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb,HBcAb和HBVDNA应用spearman相关性分析。结果:建立了基于UPLC/MS和GC/MS可以预测HBeAg血清学转换的血清代谢组学诊断模型。应用UPLC/MS的技术对接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者第0周、24周和48周血清进行代谢组学分析。对不同治疗组按疗效（是否发生HBeAg血清学转换）在第0周,24周和48周的代谢物进行PCA发现不同治疗组发生HBeAg血清学转换的患者和未发生HBeAg血清学转换的患者的代谢指纹有明显差异。进一步应用OPLS-DA对样本进行分析发现,对不同治疗组按疗效（是否发生HBeAg血清学转换）在第0周,24周和48周能够更好的区分。对分组贡献大的（p<0.05,FD>1.5）的代谢物进行鉴定,发现发生HBeAg转换的患者在第0周时十二碳烯酸浓度低,在治疗的第24和48周三酰甘油TG（16:1/16:1/16:1）和SM（d18:1/24:0）浓度高。对不同治疗组发生HBeAg血清学或未发生HBeAg血清学转换的患者在第0周,24周和48周的血清代谢物进行OPLS-DA进行分析,发现不管接受T1治疗还是T2治疗,发生HBeAg血清学转换的患者在第0周、24和48周的的血清代谢物能够很好区分。未发生发生HBeAg血清学转换的患者在第0周、24和48周的的血清代谢物也能够很好区分。对分组贡献大的（p<0.05）的代谢物进行鉴定,发现发生HBeAg血清学转化的患者血清中磷脂酰胆碱(PC（18:1/18:1）、PC（20:1/14:1）、DG（14:1/22:4/16:0）、SM（18:0/14:0）、SM（17:1/24:1）浓度进行性降低;2-Arachidonylglycerol、8-Hydroxydesmethylclomipramine、3,4-Methylenesebacic acid、N-Acetylglutamine、TG（16:1/16:1/16:1）、SM（18:1/24:0）、SM（17:1/24:0）、2-Arachidonylglycerol、8-Hydroxydesmethylclomipramine 浓度进行性升高。应用GC/MS的技术对接受抗病毒治疗的慢乙肝患者第0周、24周和48周血清进行代谢组学分析。代谢组原始数据解析,比对数据库NIST17,共鉴定出结果较为可靠的代谢物70个。对不同治疗组发生HBeAg血清学或未发生HBeAg血清学转换的患者在第0周,24周和48周的血清代谢物进行OPLS-DA进行分析,发现不管接受T1治疗还是T2治疗,发生HBeAg血清学转换的患者在第0周、24和48周的的血清代谢物能够很好区分。未发生发生HBeAg血清学转换的患者在第0周、24和48周的的血清代谢物也能够很好区分。说明基于GC/MS的OPLS-DA模型可以用于HBeAg血清学转换的疗效预测。克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行多因子非参数差异分析,选取差异代谢物（p<0.05）,有显着性差异的代谢物和HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb,HBcAb 和 HBVDNA 应用 spearman 相关性分析。发现发生HBeAg血清学转换的患者血清中富马酸（（E）-2-Butenedioic acid）,乙醇胺（Ethanolamine）浓度进行性下降,D-塔罗糖（D-Talose）和D-阿洛糖（D-Allose）进行性升高。富马酸（（E）-2-Butenedioic acid）、3-a-甘露聚糖（3-alpha-Mannobiose）和甘氨酸（Glycine）与HBeAg的浓度呈正相关,D-阿洛糖（D-Allose）和HBeAg的浓度呈负相关,富马酸（（E）-2-Butenedioic acid）、3-a-甘露聚糖（3-alpha-Mannobiose）和甘氨酸（Glycine）与HBsAg的浓度呈正相关。结论:IFN-a+ADV+GM-CSF抗病毒/免疫调节抗病毒治疗方案可以提高HBeAg血清学转换和s抗原的转阴率。通过对接受新的抗病毒/免疫调节治疗方案的慢性乙肝患者血清进行代谢组学的研究,结合PCA和OPLS-DA多变量统计方法,发现基于代谢组学寻找的血清标志物对抗病毒疗效有很好的预测作用,可以用于治疗前或治疗过程中疗效的预测及监测,从而进一步提高抗病毒的疗效、节约医疗成本。
陈芳,余晓洁[2]（2017）在《中国创新之问》文中进行了进一步梳理今日中国,神舟飞天创造了"中国高度",蛟龙潜海成就了"中国深度",高铁奔腾刷新了"中国速度","中国天眼"拓宽了"中国维度"。而高铁、支付宝、共享单车和网购更被称作中国"新四大发明",还有已经领先全球的超级计算机、量子卫星……高精尖科技创新成果不断出现。一轮新的科技创新热潮为何能如火如荼席卷神州大地?
贾海永[3]（2017）在《新型杂环类乙肝病毒抑制剂的设计、合成及其活性研究》文中指出乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）所致的重大传染性疾病,长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、肝硬化（livercirrhosis,LC）、肝代谢失常和肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）等疾病。据世界卫生组织（WHO）报道,全球大约有2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有68.6万人死于HBV感染所致的急、慢性肝炎及相关并发症。我国约有9000万HBV携带者,平均每年约28万人因感染乙肝病毒而死亡,严重影响我国人民身体健康和社会发展,研究有效防治HBV的药物已成为我国药物研发的当务之急。HBV属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）,基因组为部分双链环状DNA,其复制过程主要包括:靶细胞的吸附、融合、脱壳、DNA的修补、转录、翻译、逆转录和DNA的复制、病毒颗粒的组装和出芽等过程。基于对HBV生命周期的认识和分子生物学的研究,目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。其中HBV疫苗只能预防而不能治疗HBV的感染;α干扰素（IFN-α）虽然具有免疫调节和抗病毒的双重作用,但其只对30%～40%的患者有效,且不良反应多,限制了它的临床应用;α1-胸腺肽（thymosin-α1,Tα1）等免疫调节药可以提高人体对HBV的特异性免疫,但是缺乏针对性,一般作为辅助用药或与其他HBV药物联合治疗;靶向于HBVDNA聚合酶的核苷（酸）类抑制剂,因其对HBV显着的抑制作用以及临床上良好的耐受性而被广泛应用。然而,由于HBV基因组的遗传异质性,病毒极易对该类药物产生耐药性,且不能够根治。因此,研究开发高效、低毒和抗耐药的新型HBV抑制剂依然是当前抗乙肝药物研发的热点。核心蛋白是HBV核壳体组成的主要结构蛋白,在病毒进化过程中相对保守,并且核心蛋白的组装在乙肝病毒生命周期中发挥着重要的作用。本论文第二章以核衣壳蛋白装配抑制剂AT-130及临床药物异噻氟啶（NZ-4）为先导化合物,基于骨架跃迁、电子等排和药效团杂合的原理设计合成了吡唑类、噻唑类、吡嗪类、嘧啶类和吡啶类共8个小系列的杂环化合物。其中,Series Ⅰ系列将噻唑环通过电子等排替换为吡唑环,同时在1位选择优势基团噻唑环,重点探讨了 4位取代基对抗病毒活性的影响;SeriesⅡ系列将噻唑环通过电子等排替换为吡唑环,同时探讨1位取代对抗病毒活性的影响,另外,讨论将1位噻唑环替换为3-氟苯环后对活性的影响;Series Ⅲ系列将噻唑环通过电子等排替换为吡唑环,并重点探讨3位取代基对抗病毒活性的影响;Series ⅣV系列依然采用并二噻唑优势骨架,对4位进行修饰,以期得到高效低毒的先导化合物;Series V-VⅦ系列将噻唑环分别换成吡嗪、嘧啶和吡啶等六元环,增加结构的多样性,同时初步探讨六元环骨架对活性的影响,为进一步优化奠定基础;SeriesⅧ系列仍然采用噻唑环,但是取代基的位置发生了变化,对2位和5位取代基进行了多样性修饰,探讨将氢键受体N和S置换后对活性的影响。体外细胞活性筛选结果显示,噻唑环骨架优于吡唑类,优于嘧啶、吡嗪和吡啶骨架;化合物ⅣV-8c表现了最好的抑制HBVDNA复制活性,其IC50为2.2±1.1 μM,优于先导化合物ⅣV-8a（NZ-4, 2.3±0.5μM）;化合物Ⅰ-8g抑制HBVDNA复制活性的IC50为3.8±0.3μM,与先导化合物活性相当,但是其抑制HBVDNA复制的选择性系数大于26.3,优于先导化合物的选择性系数（SI=25.7）,可以作为先导化合物进一步修饰。表面等离子共振实验验证了该类化合物的作用靶点为HBV核心蛋白,且化合物Ⅰ-8g和ⅢV-8c与核心蛋白的亲和力常数分别为60.8μ 和60.0 μM,与先导化合物NZ-4 （KD=50.6μM）相当,其结果与细胞活性基本一致,可以作为先导化合物供进一步研究。本论文第三章基于文献报道的二氢嘧啶类HBV抑制剂的构效关系、CoMFA和CoMSIA的等势图以及核心蛋白与配体的晶体复合物结构,设计合成了一类新颖的二氢嘧啶-三氮唑化合物。其中,将吗啉环替换为三氮唑基团提高其代谢稳定性;通过连接一些亲水基团与周围氨基酸残基Ser121形成氢键,较大的疏水基团可与氨基酸残基Pro138形成疏水作用力,增强其抗病毒活性;R基团为2-氨基苯目标化合物与先导化合物GLS4能够较好的叠合;2’-氟-4’-溴取代的苯环位于 Pro25、Asp29、Leu30、Thr33、Trp102、Ile105 和 Ser106 残基形成的疏水口袋,溴原子朝向蛋白且伸入疏水口袋内,氟原子与相邻蛋白的VaI124残基作用;噻唑基团位于Trp102、Phe23、Phe122和Tyr118残基形成的疏水口袋,氮原子与Leu140通过水桥形成氢键作用;酯基位于氨基酸残基Thr109、Phe110、Thr33和Leu37形成的腔穴顶端。活性结果表明,微小的取代基的改变可能会造成活性的显着变化,甚至消失;R基团中,邻位为极性基团有利于抑制HBVDNA复制活性;但是,R基团指向溶剂开口区,取代基的大小对活性影响很大,较大体积的酰胺和磺酰胺取代基导致活性的丧失。筛选的多个化合物都具有较好的抗病毒活性,其中,化合物X-5a的细胞毒性比先导化合物小,且其抑制HBVDNA复制的活性（IC50为0.35±0.04μM）优于上市药物拉米夫定（0.54±0.18μM）;另外,其抑制HBVDNA复制的选择性系数（SI）优于或相当于先导化合物GLS4和上市药物拉米夫定,可以作为先导化合物进一步修饰。本论文第四章以噻唑尼特和天然产物修饰得到的高活性2-吡啶酮类衍生物为先导化合物,基于药效团模型,通过电子等排和分子杂合原理设计合成了一系列新颖的3-芳基-5-酰胺取代2-吡啶酮类化合物,以期提高其水溶性和抗病毒活性。其中,2-吡啶酮骨架中引入NH基团提高其亲水性;同时,将右翼的C-C键替换C-N键,在左翼引入酰胺基团提高其抗病毒活性及其水溶性。细胞水平的抗病毒活性结果显示,多个化合物表现了较好的抑制HBVDNA复制活性,其中化合物XⅫ-5u表现了最好的抑制HBVDNA复制活性,其IC50为4.5±2.3μM,与先导化合物XⅪ-6活性相当,稍弱于上市药物拉米夫定,且具有一定的抑制HBeAg分泌活性（IC50= 9.8 ±2.8 μM）。另外,通过HPLC方法测定了化合物XⅫ-5u的水溶性,在纯水和pH=7.4的PBS缓冲液中溶解度分别为13.26μg/mL和28.68μg/mL,提高了一定的水溶性,验证了实验设计思想,可作为先导化合物进一步修饰。本论文第五章通过对核苷（酸）类似物与HBV逆转录酶作用机制、构效关系以及抗耐药性策略的充分理解和认识,以上市药物替比夫定为先导,构建以新型苯并噻二嗪为碱基核苷酸类的HBV逆转录酶抑制剂。其中,碱基部分采用苯并噻二嗪杂环,由于碱基的羰基被具有更强吸电子能力的砜基取代,可增强其邻位NH在氢键形成中的供氢能力,同时本身作为氢键受体,可增强抑制剂与天然碱基之间氢键的结合能力,提高其在病毒DNA合成中的掺入率;核糖部分采用临床药物中活性较好的优势开环核糖,以提高其抗耐药性并降低药物毒副作用;同时对核糖部分以各种磷酸酯修饰,提高其抗病毒活性,并改善其药动学性质,提高生物利用度。细胞水平的抗病毒活性结果显示,在50 μ浓度下,化合物ⅩⅣ-5、ⅩⅣ-7a和ⅩⅣ-7c表现了一定的抑制HBVDNA复制活性,其抑制率分别为68.3%、64.1%和57.6%,弱低于上市药物拉米夫定（88.9%）。创新性总结:本论文基于骨架跃迁、电子等排、药效团杂合、前药和靶点结构的合理药物设计等原理设计合成了吡唑类、噻唑类、吡嗉类、嘧啶类、吡啶类、吡啶酮类、苯并唾二嗪类和二氢嘧啶类等共8类HBV抑制剂,其中,吡唑环、吡嗪环、嘧啶环、吡啶环和苯并噻二嗪环为全新骨架HBV抑制剂。基于目标化合物的结构,通过文献调研和逆向合成分析设计了合理可行的合成路线,共设计合成了 14条合成路线,50个中间体和112个目标化合物,其中,超过130个化合物未见文献报道。对所合成的108个目标化合物进行了活性研究。通过CCK-8法测定了化合物的细胞毒性,通过PCR法测定了化合物抑制HBVDNA复制活性,通过酶联免疫法测定了目标化合物对HBsAg和HBeAg抗原的分泌抑制活性,通过表面等离子共振实验测定了目标化合物与核心蛋白的亲和力。其中,化合物Ⅳ-8c表现了较好的抑制HBVDNA复制活性,其IC50为2.2±1.1μM,优于先导化合物Ⅳ-8a （NZ-4, 2.3±0.5μM）;化合物X-5a的细胞毒性比先导化合物小,且其抑制HBVDNA复制的活性（IC50为0.35±0.04 μM）优于上市药物拉米夫定（0.54±0.18 μM）;化合物 Ⅻ-5u 抑制 HBV DNA 复制的 IC50 为 4.5±2.3 μM,与先导化合物活性相当,且水溶性有一定的提高,为抗HBV药物研发提供了有价值的信息。
陈世银[4]（2013）在《产学研协同创新中的信息保障研究》文中提出协同创新,是在创新过程引入协同的思想,创新要素在创新过程中发挥各自作用,在提升自身效率的基础上,依托机制性互动,提升生产与收益的效率,从而增加价值和创造的过程。2011年,胡锦涛总书记在清华大学建校100周年大会上的讲话中指出,鼓励高校同科研机构、企业建立协同创新的战略联盟,提升自主创新能力,为建设创新型国家做出贡献。2012年,教育部"2011计划”正式启动实施。本文所研究的产学研协同创新,是指企业、高校、科研机构,围绕共同的目标,以人员、资源、技术、管理等协同为基础,通过深度合作,实现各参与主体价值的共同增值。高校、企业、科研机构在开展协同创新的过程中,存在大量的信息需求,如何以高质量的信息服务,确保协同创新富有成效,是摆在广大信息工作者面前的一项重要课题。论文以产学研协同创新中的信息保障为主线,综合了创新理论、协同理论、信息与知识管理理论、用户行为与心理理论等,研究了产学研协同创新的环境与基础,产学研协同创新中的信息需求与信息获取,面向协同创新需求的产学研创新信息保障体系构建等内容,构建了产学研协同创新信息保障平台模型,并对武汉药物与疫苗技术协同创新中心信息保障案例进行了分析,丰富了基于产学研协同创新视角的信息管理与服务理论。全文约15万字,共分为7个部分,各部分的主要内容如下：第1部分探讨了选题的背景和研究意义。产学研协同创新是创新型国家建设的内在要求,在协同的过程中需要高质量的信息资源与服务保障。论文对国内外产学研协同创新及其信息保障研究进行了综述,总结了研究中的不足。论文以协同的视角,通过文献调查法、系统分析法、案例分析法等方法,研究产学研协同创新中的信息需求特征与内容,信息保障体系的构建问题,并提出了产学研协同系统内外部相结合的多层次一体化信息保障平台模型。第2部分研究了产学研协同创新的环境与基础。一是探讨了产学研协同创新与协同环境影响,包括产学研协同创新的相关的概念、产学研协同创新的理论基础、产学研协同创新的内涵与要求、产学研协同创新中的创新主体等；二是探讨了产学研协同创新与环境的互动,包括产学研协同创新的推动力、所需要的社会环境、政策环境等：最后探讨了产学研协同创新中的信息流与知识转移,包括创新主体间的管理信息流、以协同为主线的业务信息流以及协同过程中的知识转移问题。第3部分研究了产学研协同创新中的信息需求与信息获取问题。一是探讨了产学研协同创新活动中的信息需求类型与结构,包括管理创新、知识创新、技术创新、知识产权管理中的信息需求；二是研究了信息需求的特征与影响因素,包括信息需求的类型与构成,信息需求影响因素,信息需求的特点等；三是探讨了信息需求的满足与实现,包括信息需求障碍,信息需求保障中存在的问题,信息需求的实现等；四是研究了产学研协同创新中的信息获取及其障碍问题,包括信息来源,信息获取的途径与方式,信息获取中存在的主要问题等。为开展面向产学研协同创新的信息保障工作提供了研究基础。第4部分研究了面向协同创新需求的产学研创新信息保障体系构建问题。首先探讨了产学研协同创新内部信息保障系统建设,包括内部信息保障系统的组成、特点与功能、工作的组织与推进等；其次探讨了面向协同创新需求的社会化信息保障系统建设,包括信息服务机构的信息保障,科技中介机构、咨询公司的信息保障,以及行业部门的信息保障等；最后探讨了多层次一体化产学研协同创新信息保障体系的构建,包括体系构建的目标和要求、体系构建的核心要素以及体系的层次结构与功能等。第5部分研究了产学研协同创新信息保障平台的建设与管理问题。一是研究了产学研协同创新信息保障平台建设思路,包括平台规划目标、构建原则以及规划的实施等；二是探讨了平台的技术支撑,包括大数据时代的信息存储与信息组织技术、基于知识网格的信息网络技术、智能化与个性化的信息服务技术等；三是重点探讨了产学研协同创新信息保障平台的构建问题,提出了信息保障平台的模型,并研究了平台的拓扑结构、总体架构和功能；四是研究了产学研信息保障平台的系统互操作问题,平台的资源整合问题,包括基于云计算的信息资源整合、SoA信息资源整合技术等；最后探讨了产学研协同创新信息保障平台的运行与管理等。第6部分分析了武汉药物与疫苗技术产学研协同创新信息保障案例。探讨了该协同创新中心成立的背景；协同过程中的管理创新、技术创新、知识创新与知识产权管理等信息需求,并探讨了该中心面向产学研协同的信息保障平台建设中的探索与实践；最后总结了该协同创新中心在信息保障工作中的经验与存在的不足。第7部分对全文研究内容进行了总结和展望。
胡云,张培男,钱进[5]（2010）在《乙肝病毒外膜大蛋白及其在出国人员健康体检中的应用价值》文中认为〔目的〕探讨乙肝病毒外膜大蛋白监测应用在健康体检中的价值及意义,为今后应用在出国劳务人员健康体检中探寻理论依据。〔方法〕通过对乙肝病毒外膜大蛋白的结构和功能的阐述,分析其检测技术的发展,探讨其在健康体检中的应用价值。〔结果〕乙肝病毒外膜大蛋白与DNA检测结果具有高度的正相关性,比现在使用的乙肝两对半指标更能反应慢性无症状乙肝病毒携带者体内病毒的复制状态。〔结论〕乙肝病毒外膜大蛋白检测可以作为判断肝内病毒继续复制或复制活跃程度的指标,在出国劳务人员健康体检中具有较高的应用价值,有助于体检单位评价体检者的健康状态。
彭金良[6]（2006）在《RNA干扰及治疗性DNA疫苗抗乙型肝炎病毒研究》文中提出病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染引起的一种严重危害人类健康的传染病。目前通常采用干扰素、核苷类似物和其它免疫调节剂等进行乙型肝炎的治疗。但由于乙肝病毒能以共价闭合环状DNA（cccDNA）的形式存在于肝细胞核内,而抗病毒治疗容易引起病毒的耐药性突变及其他的副作用,因此亟需发展新的有效的治疗药物和方法。RNA干扰现象的发现为病毒性乙型肝炎的有效治疗提供了一条新的思路。RNA干扰（RNA interference）是一种由双链RNA诱发降解同源mRNA的基因沉默（gene silencing）现象。该作用除了具有高度的特异性、高效性外,人们还可以针对病毒基因保守区域选择多个靶点进行RNAi治疗,以应对病毒变异产生逃避突变株,更重要的是RNAi在病毒非活跃复制期也能发挥作用。基于RNAi技术的众多优点,我们对应用RNAi进行抗乙肝病毒治疗的效果进行了研究,从RNAi靶序列的选择,siRNA的载体制备,它们在细胞模型和动物体内的抑制乙肝病毒基因表达的效果,及其剂量效应,时间效应和作用稳定性等方面进行了考察,希望为发展RNAi抗乙肝病毒药物提供参考。进一步地,我们还针对siRNA作为抗病毒药物应用的一个瓶颈问题:siRNA的输送和细胞转染效率,进行了研究。对提高质粒DNA的细胞转染和肝靶向输送进行了多种尝试,获得了有潜在应用价值的一些前期结果。虽然siRNA的体内输送和转染依然是限制RNAi相关药物研发的关键问题,希望我们的这些尝试能为最终的解决方案提供一些思路。最后,我们也对乙肝治疗新方案中的另一条重要思路:乙肝治疗性DNA疫苗的药效进行了研究。我们实验室在前期工作中,发展了DNA疫苗的电导入技术,免疫健康小鼠和恒河猴模型后,产生了快速和强烈的体液和细胞免疫。在本论文工作中,我们进一步地验证了产生的免疫应答对病毒蛋白的清除作用,我们分别使用模拟乙肝病毒感染的小鼠（尾静脉高压注射乙肝表面蛋白表达质粒）和感染乙肝病毒的狒狒（baboon）作为动物模型,观察电导入DNA疫苗后诱导的免疫应答情况及对乙肝病毒的清除情况,为治疗性疫苗的临床研究提供了重要的支持。本论文的主要内容及结果总结如下:1.我们根据国内乙肝病毒流行的情况和实验模型确定了研究用乙肝病毒的亚型并通过测序确定了基因序列,根据RNAi干扰作用的特点在乙肝病毒复制转录和分泌过程中发挥重要作用的表面蛋白编码区-S区选择了三段序列作为RNAi作用靶点,经BLAST验证与其它基因无明显同源性后针对这三个靶点用化学合成法制备了siRNA和化学修饰（其中对A,U碱基甲基化修饰）的siRNA,同时我们也设计了用于siRNA表达载体构建的DNA插入片段,并将其克隆到带人U6启动子的shRNA质粒表达载体上,经酶切及测序验证后大提纯化以用于细胞及动物实验。2.我们用细胞模型研究了siRNA对HBV抗原基因复制和表达的影响。我们首先将siRNA、甲基化修饰siRNA或shRNA表达质粒与乙型肝炎病毒表面抗原真核表达质粒（pHBS）共转染HuH-7细胞,结果表明针对S区基因筛选和合成的siRNA都能在肝细胞中明显降解靶基因mRNA,减少表面抗原的形成（抑制率达到80-90%）,同时它们的作用随着剂量的增加而加强,针对三个靶点的siRNA同时使用也可以一定程度上增强对表面抗原合成的抑制作用。不过三种形态的siRNA的作用和动力学特征有所不同,其中siRNA作用较强但作用维持时间较短;甲基化修饰一定程度上影响了siRNA的干扰作用,但另一方面也增加了siRNA的稳定性,延长了干扰作用的时间;而shRNA表达质粒的作用与siRNA相似,但它的作用时间明显比siRNA和甲基化修饰的siRNA长。在利用HepG2.2.15细胞模型进行siRNA对乙肝病毒复制和转录影响的研究中,我们证实siRNA能够明显地降低细胞和培养液中的乙肝病毒DNA和表面抗原的水平,抑制率可以达到60%以上（不考虑已经存在的病毒DNA和蛋白及细胞的转染效率）,而且我们发现siRNA在对HepG2.2.15细胞中对乙肝病毒的抑制具有剂量效应,甲基化修饰siRNA对病毒复制和转录的抑制作用虽然略低于siRNA,但能够持续更长时间。3.在证明siRNA可以在体外有效的干扰乙肝病毒的转录和复制后,我们研究了不同结构的siRNA在小鼠肝脏内对乙肝表面抗原表达的抑制作用和特征。结果发现与pHBS共转染的不同形态的siRNA都能够明显降低表面抗原mRNA的水平并减少蛋白的生成,它们的作用同样表现出剂量效应。siRNA的作用在三天以后明显降低,甲基化修饰siRNA的作用能够维持相对较长的时间,但在第五至七天也基本消失,而shRNA表达质粒的作用是最稳定的,在第十一天依然能抑制50-60%的抗原表达,在注射后三十天还能检测到它对乙肝蛋白形成的抑制。siRNA不仅能够抑制与之共转染的pHBS的转录,对预先在小鼠肝脏中存在并表达的质粒的转录也有抑制作用,不考虑已经存在于肝细胞中的蛋白及质粒的转染效率,siRNA在第一天就可以抑制60%的蛋白生成,第二天达到80%左右,表面抗原在血液中滴度的降低更加明显,到第二天已基本检测不到抗原的存在。另外我们还发现siRNA可以使乙肝表面抗原的形成量降低到不足以在体内诱导相应抗体的产生。4.siRNA的体内靶向输送是其用于抗病毒治疗的一个主要障碍,在体外实验中我们发现用脂质体结合DNA转染HepG2.2.15的效果不好,而在体内尾静脉注射后则基本看不到效果。为了提高脂质体的细胞转染效率及体内输送和转染的效率,我们进行了一系列的尝试。体外实验发现用脂质体包裹密度较大的钆喷酸葡胺或碘海醇溶液可以明显提高质粒对细胞的转染效率（5倍到25倍）,但碘海醇脂质体的细胞毒性明显低于钆喷酸葡胺脂质体。另外我们尝试了使用不同的物理化学输送方法,包括Hydrodynamic注射,含气脂质体超声输送,肝脏介入,肝脏直接注射及电转染和多室脂质体载体等用于小鼠肝靶向DNA输送,结果发现通过使用含气脂质体,多室脂质体,肝脏介入,肝脏直接注射及电转染等方法都可以一定程度的提高质粒DNA的针对肝细胞的靶向输送,但转染效率的提高并不明显。而Hydrodynamic注射可以非常高效率的将质粒DNA特异的输送到肝脏,但该方法无法用于临床,因此还需要寻找其它高效的肝靶向siRNA输送方法。5.我们将乙肝表面抗原表达质粒（pHBS）作为HBV-DNA疫苗研究了在电转染作用下在小鼠体内的免疫诱导情况并对模拟急性感染的乙肝病毒的清除能力。实验结果表明给小鼠注射5μg的表面抗原表达质粒并给予电脉冲刺激能够明显提高表面抗原诱导的体液免疫并使产生的抗体更快的达到保护水平,而且作为主要细胞免疫应答代表的IFN-γ的水平也明显比对照组高。在小鼠产生抗体以后,经尾静脉高压注射乙肝表面抗原表达质粒模拟病毒感染,结果显示经质粒电转染免疫的小鼠其肝内的表面抗原的最高水平只有对照组的10%左右,而且在第三天就已经检测不到;血液中表面抗原的变化更加明显,在注射抗原表达质粒12小时后根本检测不到表面抗原的存在,既便是在对照组抗原表达达到高峰的24小时,其血液依然为HBsAg阴性。免疫组化结果证明肝脏中表面抗原阳性细胞的数量及表面抗原的水平明显低于对照组。HE染色发现肝组织没有明显的坏死和淋巴细胞浸润,而且免疫组和对照组的ALT水平也没有显着性的差异,表明细胞免疫对抗原的清除可能主要通过以干扰素为代表的细胞因子的作用,而非CTL的溶细胞作用。乙肝病毒狒狒的乙肝DNA疫苗电转染免疫实验正在进行中。
何德周[7]（2003）在《抗乙肝病毒药物治疗的现状》文中提出
张旭良,张影[8]（2002）在《肿瘤热疗中的几个医学工程问题》文中认为为提高肿瘤热疗质量 ,从医学工程学角度 ,提出几个涉及改善热疗疗效和安全性的问题 ,如测温、加热剂量数学模型和凋亡模型等。还讨论了热疗在更广泛范围中的应用。
张旭良,滕欣,张影[9]（2002）在《探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用》文中进行了进一步梳理
二、探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用（论文提纲范文）
（1）提高慢乙肝功能性治愈率新方法及基于血清代谢组学疗效预测的研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略语 |
| 引言 |
| 第一部分: 提高慢乙肝功能性治愈率抗病毒/免疫调节治疗新方法的研究 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料和方法 |
| 1.2.1 研究对象 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 随访和观察指标 |
| 1.4.1 随访 |
| 1.4.2 观察指标 |
| 1.5 疗效评价 |
| 1.6 安全性评价 |
| 1.7 统计方法 |
| 1.8 结果 |
| 1.8.1 两组患者的一般资料对比 |
| 1.8.2 两组患者在治疗24周和48周的肝功能指标对比 |
| 1.8.3 两组患者治疗前后各时间点ALB,GLB,ALT,AST,AKP,GGT,TB的比较,见图1 |
| 1.8.4 两组治疗24周,48周后ALT的复常率 |
| 1.8.5 两组治疗24周,48周后AST的复常率 |
| 1.8.6 两组治疗24周,48周后患者HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg转阴率对比 |
| 1.8.7 在治疗的第0,24和48周血白细胞、血红蛋白、血小板和血清肌酐的动态变化 |
| 1.8.8 在治疗中甲状腺功能的变化监测 |
| 1.9 讨论 |
| 1.10 小结 |
| 1.11 参考文献 |
| 第二部分: 基于UPLC/MS和GC/MS的血清代谢组学方法在慢乙肝抗病毒疗效预测中的应用 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 样品的采集 |
| 2.2.3 实验试剂和设备 |
| 2.2.4 实验方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 基于UPLC/MS血清代谢组学的结果 |
| 2.3.2 基于GC/MS血清代谢组学结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 2.6 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
（3）新型杂环类乙肝病毒抑制剂的设计、合成及其活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 第一节 乙肝病毒及其结构特点 |
| 第二节 乙肝病毒的生命周期 |
| 第三节 乙肝病毒生物标志物及其临床意义 |
| 1 乙肝五项 |
| 2 乙肝x抗原(HBxAg) |
| 3 HBV-DNA |
| 4 共价闭合环状DNA(cccDNA) |
| 5 前基因组RNA (pgRNA) |
| 第四节 药物筛选的细胞和动物模型 |
| 1 细胞模型 |
| 2 动物模型 |
| 第五节 乙肝病毒抑制剂研究进展 |
| 1. 批准的上市药物研究 |
| 2. 临床药物研究 |
| 3. 不同靶点的HBV抑制剂研究 |
| 4. 其他HBV抑制剂研究 |
| 第四节 本章小结 |
| 第二章 新型杂环类HBV非核苷核衣壳蛋白抑制剂的设计、合成及其活性研究 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1 仪器与试剂 |
| 2 目标化合物的合成路线 |
| 3 设计目标化合物的合成 |
| 4 合成实验讨论 |
| 5 中间体及目标化合物的编号和结构 |
| 第三节 目标化合物的体外HBV细胞活性评价 |
| 1 测试原理 |
| 2 实验仪器与材料 |
| 3 测试方法 |
| 4 实验结果与讨论 |
| 5 分子模拟研究 |
| 第四节 活性化合物与核心蛋白的相互作用研究 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 实验结果与讨论 |
| 第五节 本章小结 |
| 第三章 基于靶点结构的二氢嘧啶类乙肝病毒抑制剂的设计、合成与活性研究 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线 |
| 3. 设计目标化合物的合成 |
| 4. 合成实验讨论 |
| 5. 中间体及目标化合物的编号和结构 |
| 第三节 目标化合物的体外HBV活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 目标化合物体外抗HBV活性结果与讨论 |
| 第四节 本章小结 |
| 第四章 新型吡啶酮HBV非核苷类抑制剂的设计、合成及活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线 |
| 3. 设计目标化合物的合成 |
| 4. 合成实验讨论 |
| 5. 中间体及目标化合物的编号和结构 |
| 第三节 目标化合物的体外HBV活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 目标化合物体外抗HBV活性结果与讨论 |
| 第四节 活性化合物Ⅻ-5u的水溶性测定 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 测试结果 |
| 第五节 本章小结 |
| 第五章 苯并噻二嗪核苷类乙肝病毒抑制剂的设计、合成与活性研究 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线 |
| 3. 设计目标化合物的合成 |
| 4. 合成实验讨论 |
| 5. 中间体及目标化合物的编号和结构 |
| 第三节 目标化合物的体外HBV活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 目标化合物体外抗HBV活性结果与讨论 |
| 第四节 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 文献的综述 |
| 2. 目标化合物的设计 |
| 3. 目标化合物的合成 |
| 4. 生物活性评价 |
| 5. 创新点及不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士研究生期间科研及奖励情况 |
| 附录: 化合物的MS,~1H NMR和~(13)C NMR图谱 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）产学研协同创新中的信息保障研究（论文提纲范文）
| 论文创新点 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 0 引言 |
| 0.1 论文选题的背景和意义 |
| 0.1.1 产学研协同创新是建设创新型国家的内在要求 |
| 0.1.2 产学研协同创新需要信息资源与服务保障 |
| 0.1.3 产学研协同创新中信息保障的研究意义 |
| 0.2 国内外研究现状 |
| 0.2.1 国内外关于产学研协同创新及其信息保障研究综述 |
| 0.2.2 国内外相关研究存在的不足 |
| 0.3 研究的内容、方法与创新 |
| 0.3.1 本论文研究的内容 |
| 0.3.2 本论文研究的方法 |
| 0.3.3 论文创新点 |
| 1 产学研协同创新的环境与基础 |
| 1.1 产学研协同创新与协同环境影响 |
| 1.1.1 创新,协同创新,产学研协同创新 |
| 1.1.2 产学研协同创新的理论基础 |
| 1.1.3 产学研协同创新的内涵与要求 |
| 1.1.4 产学研协同创新中的创新主体 |
| 1.2 产学研协同创新与环境的互动 |
| 1.2.1 产学研协同创新的推动力 |
| 1.2.2 产学研协同创新面临的社会环境 |
| 1.2.3 产学研协同创新过程中需要的政策环境 |
| 1.3 产学研协同创新中的信息流与知识转移 |
| 1.3.1 协同创新主体间的管理信息流 |
| 1.3.2 以协同为主线的业务信息流 |
| 1.3.3 产学研协同创新中的知识转移 |
| 2 产学研协同创新中的信息需求与信息获取 |
| 2.1 产学研协同创新活动中的信息需求类型与结构 |
| 2.1.1 产学研协同中的管理创新信息需求 |
| 2.1.2 产学研协同创新中的知识创新信息需求 |
| 2.1.3 产学研协同创新中的技术创新信息需求 |
| 2.1.4 产学研协同创新知识产权管理的信息需求 |
| 2.2 产学研协同创新信息需求的特征与影响因素 |
| 2.2.1 产学研协同创新信息需求的类型与构成 |
| 2.2.2 产学研协同创新信息需求影响因素分析 |
| 2.2.3 产学研协同创新中信息需求的特点 |
| 2.3 产学研协同创新信息需求的满足与实现 |
| 2.3.1 产学研协同创新中信息需求障碍 |
| 2.3.2 协同创新中信息需求保障中存在的问题 |
| 2.3.3 产学研协同创新信息需求的实现 |
| 2.4 产学研协同创新中的信息获取及其障碍 |
| 2.4.1 产学研协同创新中的信息来源 |
| 2.4.2 产学研协同创新信息获取的途径与方式 |
| 2.4.3 产学研协同创新信息获取中存在的主要问题 |
| 3 面向需求的产学研协同创新信息保障体系构建 |
| 3.1 产学研协同创新内部信息保障系统建设 |
| 3.1.1 产学研协同创新内部信息保障系统的组成 |
| 3.1.2 产学研协同创新内部信息保障系统的特点与功能 |
| 3.1.3 产学研协同创新内部信息保障系统的组织 |
| 3.1.4 产学研协同创新内部信息保障系统建设工作的推进 |
| 3.2 面向协同创新需求的社会化信息保障系统建设 |
| 3.2.1 信息服务机构所提供的信息保障 |
| 3.2.2 科技中介机构、咨询公司的信息保障 |
| 3.2.3 行业部门的信息保障 |
| 3.3 多层次一体化产学研协同创新信息保障体系的构建 |
| 3.3.1 产学研协同创新信息保障体系构建的目标和要求 |
| 3.3.2 产学研协同创新信息保障体系构建的核心要素 |
| 3.3.3 产学研协同创新信息保障体系的层次结构与功能 |
| 4 产学研协同创新信息保障平台的建设与管理 |
| 4.1 产学研协同创新信息保障平台建设思路 |
| 4.1.1 平台规划目标 |
| 4.1.2 平台构建原则 |
| 4.1.3 信息保障平台规划的实施 |
| 4.2 产学研协同创新信息保障平台的技术支撑 |
| 4.2.1 大数据时代的信息存储与信息组织技术 |
| 4.2.2 基于知识网格的信息网络技术 |
| 4.2.3 智能化与个性化的信息服务技术 |
| 4.3 产学研协同创新信息保障平台的构建 |
| 4.3.1 产学研协同创新信息保障平台模型 |
| 4.3.2 信息保障平台的拓扑机构 |
| 4.3.3 产学研信息保障平台的总体架构和功能 |
| 4.4 产学研协同创新信息保障平台的系统互操作 |
| 4.4.1 系统互操作的主要内容 |
| 4.4.2 系统互操作的实现方法 |
| 4.5 产学研协同创新信息保障平台的资源整合 |
| 4.5.1 基于云计算的信息资源整合 |
| 4.5.2 SOA信息资源整合技术 |
| 4.6 产学研协同创新信息保障平台的运行与管理 |
| 4.6.1 信息保障平台运行原则 |
| 4.6.2 产学研协同创新信息保障平台管理 |
| 5 案例：武汉药物与疫苗技术产学研协同创新中心信息保障工作分析 |
| 5.1 武汉药物与疫苗技术产学研协同创新中心的成立 |
| 5.1.1 成立背景与基础 |
| 5.1.2 产学研协同的架构和运作模式 |
| 5.2 武汉药物与疫苗技术产学研协同创新中的信息需求 |
| 5.2.1 管理创新信息需求 |
| 5.2.2 知识创新信息需求 |
| 5.2.3 技术创新信息需求 |
| 5.2.4 知识产权管理信息需求 |
| 5.3 武汉药物与疫苗技术产学研协同创新中心的信息保障实践 |
| 5.3.1 多层次一体化的信息保障体系 |
| 5.3.2 面向产学研协同的信息保障平台的业务推进 |
| 5.4 经验与不足 |
| 5.4.1 经验 |
| 5.4.2 存在的问题 |
| 6 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻博期间发表的科研成果目录 |
| 后记 |
（5）乙肝病毒外膜大蛋白及其在出国人员健康体检中的应用价值（论文提纲范文）
| 1 HBV-LP的结构 |
| 2 HBV-LP的功能 |
| 3 HBV-LP外膜大蛋白检测技术的发展 |
| 4 HBV-LP在出国劳务人员健康体检中的应用价值 |
（6）RNA干扰及治疗性DNA疫苗抗乙型肝炎病毒研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 综述 |
| 1. 乙型肝炎 |
| 1.1 乙型肝炎病毒 |
| 1.1.1 乙型肝炎病毒的形态与结构 |
| 1.1.2 乙型肝炎病毒的基因结构 |
| 1.1.3 乙型肝炎病毒的亚型 |
| 1.1.4 乙型肝炎病毒的感染与复制 |
| 1.1.5 病毒性肝炎的发病机理及慢性乙型肝炎的形成 |
| 1.2 慢性乙型肝炎的治疗 |
| 1.2.1 干扰素抗乙型肝炎病毒治疗 |
| 1.2.2 核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗 |
| 1.2.3 免疫调节治疗 |
| 1.2.4 其它治疗方法 |
| 1.2.5 正在研究的抗乙肝病毒药物 |
| 1.2.6 病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题 |
| 2. RNA干扰技术 |
| 2.1 RNA干扰的发现及研究进展 |
| 2.2 RNA干扰的机制 |
| 2.2.1 概述 |
| 2.2.2 起始RNA的形成 |
| 2.2.3 RNAi 效应 |
| 2.2.4 RNAi 作用的自我扩增机制 |
| 2.3 RNA干扰的特征 |
| 2.4 RNA干扰的生物学意义 |
| 2.5 RNA干扰的应用 |
| 2.5.1 高通量研究基因功能 |
| 2.5.2 研究信号传导通路 |
| 2.5.3 基因治疗 |
| 3. 基因肝靶向输送方法 |
| 3.1 体内常用基因输送方法 |
| 3.2 基因肝靶向输送 |
| 4. 研究的目的与内容 |
| 第二章 靶序列的选择及siRNA 的合成与表达载体的构建 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 乙型肝炎表面抗原基因的确定 |
| 2.2.2 靶序列的选择 |
| 2.2.3 siRNA 与化学修饰siRNA 的合成 |
| 2.2.4 siRNA 表达载体构建与鉴定 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 乙型肝炎表面抗原基因序列的确定 |
| 3.2 靶序列的选择 |
| 3.3 siRNA 合成 |
| 3.4 siRNA 表达质粒构建 |
| 4. 分析与讨论 |
| 第三章 siRNA 及表达载体体外抑制乙肝病毒复制与表达的研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与仪器 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞培养 |
| 2.2.2 DOTAP 脂质体的制备 |
| 2.2.3 细胞转染 |
| 2.2.4 病毒DNA 的提取 |
| 2.2.5 RNA 提取 |
| 2.2.6 乙肝表面抗原的提取 |
| 2.2.7 定量PCR 检测乙肝病毒DNA 水平 |
| 2.2.8 Northern blot |
| 2.2.9 乙肝表面抗原的测定 |
| 2.2.10 统计分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 siRNA 和siRNA 表达载体对靶m RNA 的降解 |
| 3.2 针对不同靶点siRNA 对乙肝表面抗原表达的抑制作用 |
| 3.3 不同结构siRNA 对乙肝表面抗原合成的抑制作用 |
| 3.4 siRNA 抑制乙肝病毒的复制与表达 |
| 3.5 siRNA 抑制HepG2.2.15 细胞表面抗原形成的剂量效应 |
| 3.6 siRNA 在HepG2.2.15 中抑制乙肝表面抗原形成的时间效应 |
| 4. 讨论 |
| 第四章 siRNA 及表达载体体内抑制乙肝病毒复制与表达的研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 肝靶向基因输送 |
| 2.2.2 电脉冲转染 |
| 2.2.3 肝组织总RNA 提取 |
| 2.2.4 Northern blot |
| 2.2.5 血液采集与HBsAg 及HBsAb 分离 |
| 2.2.6 肝脏和肌肉组织HBsAg 分离 |
| 2.2.7 HBsAg 和HBsAb 检测 |
| 2.2.8 统计分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 siRNA 与siRNA 表达载体在体内降解乙肝表面抗原m RNA 并抑制表面抗原的形成 |
| 3.2 siRNA 与siRNA 表达载体抑制乙肝表面抗原形成的剂量效应 |
| 3.3 不同形态siRNA 在体内抑制乙肝表面抗原形成的时间效应 |
| 3.4 不同形态siRNA 对预先存在体内乙肝表面抗原表达质粒表达的干扰作用 |
| 3.5 siRNA 表达质粒在肌肉内抑制乙肝表面抗原质粒的表达和表面抗体的诱导形成 |
| 4. 讨论 |
| 第五章 提高外源基因体内外转染效率的研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 含钆喷酸葡胺或碘海醇阳离子脂质体的制备 |
| 2.2.2 细胞培养和转染 |
| 2.2.3 多室脂质体的制备及体内输送 |
| 2.2.4 肝脏介入输送 |
| 2.2.5 尾静脉高压注射 |
| 2.2.6 荧光素酶活性检测 |
| 2.2.7 乙肝表面抗原检测 |
| 3. 结果 |
| 3.1 阳离子脂质体转染细胞的研究 |
| 3.1.1 DOTAP-钆喷酸葡胺脂质体提高质粒DNA 对细胞的转染 |
| 3.1.2 DOTAP-碘海醇脂质体提高质粒DNA 对细胞的转染 |
| 3.2 质粒DNA 肝靶向输送的研究 |
| 3.2.1 门静脉介入输送提高质粒在肝脏内的表达 |
| 3.2.2 阳离子脂质体和多室脂质体对质粒DNA 肝靶向输送的作用 |
| 3.2.3 尾静脉高压注射(hydrodynamic injection)提高质粒肝靶向表达 |
| 4. 讨论 |
| 第六章 乙肝 DNA 疫苗电转染免疫在诱导小鼠免疫应答和抗乙肝病毒感染的作用研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 DNA 疫苗（乙肝表面抗原表达质粒）免疫 |
| 2.2.2 乙肝表面抗原表达质粒肝靶向输送 |
| 2.2.3 乙肝表面抗原和表面抗体的分离 |
| 2.2.4 乙肝表面抗原和表面抗体的检测 |
| 2.2.5 IFN-γ水平检测 |
| 2.2.6 肝脏表达HBsAg 的免疫组化检测 |
| 2.2.7 肝组织H&E 检测 |
| 2.2.8 丙氨酸氨基转移酶(ALT)检测 |
| 2.2.9 统计分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 电脉冲刺激提高外源基因的表达 |
| 3.2 电转染提高DNA 质粒诱导的体液和细胞免疫应答 |
| 3.3 DNA 疫苗电转染诱导的免疫应答对乙肝病毒感染的保护作用 |
| 3.4 肝脏乙肝表面抗原表达的免疫组化分析 |
| 3.5 小鼠血液中丙氨酸氨基转移酶的变化 |
| 4. 讨论 |
| 第七章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表论文情况 |
| 攻读博士学位期间发表会议论文情况 |
| 致谢 |
（7）抗乙肝病毒药物治疗的现状（论文提纲范文）
| 1 抗乙肝病毒药物治疗疗效评价指标 |
| 1.1 生物化学指标——ALT: |
| 1.2 血清乙肝标志物——乙肝两对半: |
| 1.3 病毒学核酸测定—HBV-DNA: |
| 2 抗乙肝病毒药物治疗的现状 |
| 3 抗乙肝病毒治疗的药物 |
| 3.1 干扰素: |
| 3.2 核苷类似物: |
| 3.3 双环醇 (百赛诺) : |
| 3.4 苦参素: |
| 3.5 膦甲酸钠: |
| 3.6 治疗性疫苗: |
| 3.7 免疫调节剂: |
（8）肿瘤热疗中的几个医学工程问题（论文提纲范文）
| 1 细胞凋亡模型 |
| 2 热剂量概念 |
| 3 热籽 (粒子) 测温控温加热 |
| 4 全身热疗温升模型 |
| 5 热疗需要医学工程 |
四、探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用（论文参考文献）
- [1]提高慢乙肝功能性治愈率新方法及基于血清代谢组学疗效预测的研究[D]. 连江山. 浙江大学, 2019(03)
- [2]中国创新之问[J]. 陈芳,余晓洁. 北京文学(精彩阅读), 2017(11)
- [3]新型杂环类乙肝病毒抑制剂的设计、合成及其活性研究[D]. 贾海永. 山东大学, 2017(12)
- [4]产学研协同创新中的信息保障研究[D]. 陈世银. 武汉大学, 2013(12)
- [5]乙肝病毒外膜大蛋白及其在出国人员健康体检中的应用价值[J]. 胡云,张培男,钱进. 中国国境卫生检疫杂志, 2010(01)
- [6]RNA干扰及治疗性DNA疫苗抗乙型肝炎病毒研究[D]. 彭金良. 上海交通大学, 2006(04)
- [7]抗乙肝病毒药物治疗的现状[J]. 何德周. 广西医学, 2003(08)
- [8]肿瘤热疗中的几个医学工程问题[J]. 张旭良,张影. 医疗设备信息, 2002(03)
- [9]探讨乙肝病毒新的清除方法——热疗技术的应用[J]. 张旭良,滕欣,张影. 医疗装备, 2002(01)