一、影响药物作用的主要因素（论文文献综述）
C.Hiemke,N.Bergemann,H.W.Clement,A.Conca,J.Deckert,K.Domschke,G.Eckermann,K.Egberts,M.Gerlach,C.Greiner,G.Gründer,E.Haen,U.Havemann-Reinecke,G.Hefner,R.Helmer,G.Janssen,E-.Jaquenoud,G.Laux,T.Messer,R.M?ssner,M.J.Müller,M.Paulzen,B.Pfuhlmann,P.Riederer,A.Saria,B.Schoppek,G.Schoretsanitis,M.Schwarz,M.SilvaGracia,B.Stegmann,W.Steimer,J.C.Stingl,M.Uhr,S.Ulrich,S.Unterecker,R.Waschgler,G.Zernig,G.Zurek,P.Baumann,李文标,果伟,贺静,鲍爽,路钊,牛梦溪,阮灿军,臧彦楠,王勇,张玲,刘辰庚,李洁,汤宜朗,王传跃,王刚[1]（2022）在《神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版》文中提出治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）通过定量测定和解释血药浓度以优化药物治疗。TDM着眼于药代动力学的个体差异,使个体化药物治疗成为可能。在精神病学和神经病学领域中,有可能明显获益于TDM的主要患者群体包括少年儿童、孕妇、老年患者、智障患者、药物滥用者、涉法精神病患者、已知或怀疑药代动力学异常的患者以及合并躯体疾病影响药代动力学的患者。常规剂量下治疗无效,用药依从性难以判断,药物耐受性不佳,以及可能存在药代动力学方面的药物-药物相互作用等情况都是治疗药物监测的典型指征。然而,只有将TDM充分整合到临床治疗过程中,才能发挥其优化药物治疗的潜在优势。为了向临床医生和实验室提供有效的TDM信息,神经精神药理学与药物精神病学协会（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP）的TDM专家组在2004年发表了第一版《精神科治疗药物监测指南》。2011年进行了更新之后,现在再次更新。遵循新版指南,可能会改善神经精神药物治疗的效果,加快很多患者的康复,并降低医疗费用。
《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组[2]（2022）在《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》文中提出据国家统计局第七次全国人口普查数据[1-2]显示,2020年我国老年人口（≥60岁）占总人口的18.7%（2.604亿）,其中约30%的老年人罹患糖尿病且T2DM占9-5%以上。糖尿病防治已写入"健康中国2030"规划纲要。在2018年《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》[3]的基础上,
赵丹宁[3]（2021）在《药物相互作用领域知识库构建研究》文中提出随着全球人口老龄化的不断加剧,由于多病共患导致的两种及两种以上的药物同时使用的现象也在不断增加,从而引起药物之间发生相互作用的风险不断升高。有益的药物相互作用能够增强药物的治疗作用、拮抗药物的不良反应,而不良的药物相互作用则会降低药物疗效、迁延病程,甚至产生毒性危及生命,严重威胁公众的生命健康的同时也加重了个人和社会经济负担。因此,药物相互作用成为重要的研究问题受到政府、医疗组织、科研学者、公众等多方关注。要减少由于药物相互作用导致的不良反应的发生,需要临床医护、普通公众和科研人员的协同合作,一方面对已知的药物相互作用领域知识进行准确、全面、系统的掌握,另一方面不断挖掘和发现潜在的药物相互作用领域知识,从而在多种药物同时使用时,进行合理的用药决策。目前,药物相互作用领域知识具有来源广泛、体量庞大、类型多样等特点,使得人们在获取药物相互作用领域知识时存在一定困难:第一,药物相互作用领域知识分散分布于不同载体中,大量的药物相互作用领域知识仍以非结构化的形式存在,缺乏规范化的表示,难以被用户快速获取和应用;第二,不同来源、结构、维度、粒度的药物相互作用领域知识缺乏合理的组织,用户在获取知识时难以在不同的知识资源间快速跳转和协同利用;第三,药物体量庞大,药物治疗千人千面、组合多样,使得单纯通过药物实验、医生临床经验等传统渠道获取药物相互作用领域知识效率较低,难以高效的发现新的药物相互作用。综上所述,用户在获取药物相互作用领域知识方面缺乏高效的、整合的、系统的、全面的知识获取渠道。随着知识库相关理论的发展,信息抽取、语义网、机器学习等技术与方法的涌现,使得从医学信息学的视角解决上述问题成为可能。知识库作为一种存储、组织、处理知识以及为决策提供知识支持的知识集合,在知识管理和知识服务方面发挥着重要作用,是解决药物相互作用领域知识获取不足的有效途径。因此,本文展开了药物相互作用领域知识库构建的研究工作。在理论层面上,依据对目标用户的需求分析,结合药物相互作用理论,构建了药物相互作用领域知识库知识体系框架,提出药物相互作用领域知识库知识层次框架和构建流程,以此为基础分别提出了药物相互作用领域知识库构建过程中知识获取、知识关联、知识推理等关键环节的策略,并在各策略的指导下构建了各关键环节的具体实现流程。在方法层面上,对该知识库知识获取、知识关联和知识推理的方法进行了深入研究,为知识库构建的可行性和可操作性奠定基础;在实践层面上,对流程和方法进行验证,并在此基础上对药物相互作用领域知识库原型系统进行了设计与实现。本文的具体内容如下:（1）药物相互作用领域知识库组织架构研究。首先,从目标用户需求入手,通过对普通公众、临床医护、科研人员三类目标用户的知识需求进行分析,明确药物相互作用领域知识库的构建原则和知识范畴;其次,在药物相互作用理论的指导下,对药物相互作用领域知识进行分类归纳,构建了药物相互作用领域知识库知识体系框架,指导药物相互作用领域知识库资源获取和组织;第三,构建药物相互作用领域知识库知识层次框架,将药物相互作用领域知识库的构建过程分解为知识资源层、知识关联层、知识应用层三个层次,并对三者的关系进行阐述,指导后续药物相互作用领域知识库构建的各个环节。（2）药物相互作用领域知识库知识获取研究。提出药物相互作用领域知识库多源、多维、多粒度的知识获取策略,在策略指导下构建药物相互作用领域知识库知识获取流程。以结构化知识源Drug Bank药物数据库和非结构化知识源Medline文献数据库为例,以自然语言处理、深度学习等技术方法作为支撑进行实证研究。其中,着重对科技文献中药物相互作用代谢动力学实验数据进行了多粒度知识抽取方法研究,满足不同用户知识需求的同时,为药物相互作用领域知识库中知识的深层次组织打下基础。（3）药物相互作用领域知识库知识关联研究。在理论层面,结合药物相互作用领域知识特点,提出不同来源、维度、粒度的药物相互作用领域知识库知识关联策略,在策略的指导下构建基于关联数据的药物相互作用领域知识库知识关联流程。以该流程为指导,对知识获取得到的知识资源进行实证研究。构建药物相互作用领域知识库语义概念模型,通过D2R关联数据发布工具将不同来源、维度和粒度的药物相互作用领域知识进行分类关联组织,形成有序关联的领域语义知识网络,便于用户对药物相互作用领域知识进行高效的检索和利用。（4）药物相互作用领域知识库知识推理研究。通过分析药物相互作用领域知识库知识推理目标,提出药物相互作用领域知识库知识推理策略,凝练了药物相互作用领域知识库知识推理流程。而后以该流程为指导提出两种基于深度学习的图表示学习算法,在药物相互作用领域知识库语义网络的基础上,利用药物化学结构、药物靶点、药物信号通路等不同维度的领域知识进行协同推理,挖掘隐性药物相互作用知识关联,对知识库中领域知识进行完善。（5）药物相互作用领域知识库的知识应用研究。在理论和方法研究的基础上,对药物相互作用领域知识库原型系统进行了设计与实现。通过结合不同用户的使用场景和知识需求对原型系统的架构和功能进行了设计,其中主要功能包括药物相互作用、药物相互作用表征、药物相互作用机制和药物属性的检索以及药物相互作用可视化五个功能,由简单描述到系统研究,由表观现象到内部机制,满足不同用户群体的知识需求。
陈焱,李清,周宏灏[4]（2021）在《药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用》文中认为药物基因组学是一门研究人类基因组信息与药物反应之间关系的学科,旨在解决不同个体之间药物的安全性和有效性问题。药物基因组学在精准医学领域中有着重要的临床意义,主要体现在精准选择药物及其剂量、靶向治疗、预测药物安全性和预防药物毒副作用三个方面。药物基因组学在新药研发中也发挥了巨大优势,参与新药发现、新药开发以至上市后的监测全过程,能够加速新药的发现、增加新药的通过率、重新评估未通过药审的新药、减少参试人群数量等,大大节约新药研发的时间成本和资金成本。
田志浩,艾则孜江·艾尔肯,韦鲜花[5]（2021）在《体内药物相互作用机制及其评价方法的研究进展》文中指出药物–药物相互作用是目前临床不良反应的主要来源之一,药物相互作用产生的效益和风险会严重影响药物的安全性和有效性。根据药物在体内的过程,分别从吸收、分布、代谢、排泄4个方面阐述了体内药物相互作用机制并佐以实例;潜在药物相互作用的研究以预测其可能发生的药物相互作用也已成为药物开发的必须过程,综述了近些年比较成熟的药物相互作用评价模型的及其研究进展。
中华医学会糖尿病学分会[6]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中研究表明随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展, 获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订, 形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》, 旨在及时传递重要进展, 指导临床。本指南共19章, 内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理, 改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
郭兰英[7]（2021）在《基于中空介孔二氧化硅球多功能纳米粒子的构建及增强肿瘤光动力疗效的研究》文中研究表明恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一。除了手术、化疗、放疗等传统的肿瘤治疗手段之外,光动力疗法（Photodynamic Therapy,PDT）正在逐渐发展成为一种有效的辅助治疗手段。PDT是基于光敏剂、氧气和光的相互作用使肿瘤消融的治疗方法,具有非侵入性、高选择性、毒副作用小等优点。但是在临床应用中,PDT的功效因受光敏剂输运效率低、皮肤光毒性、肿瘤内氧气供给不足等问题的制约而大打折扣。针对上述PDT不足之处,本文利用中空介孔二氧化硅纳米粒子（Hollow Mesoporous Silica Nanoparticles,HMSNs）作为纳米载运平台,通过内部负载光敏剂和携氧物质、表面生长避光壳层并螯合金属离子来构建多功能纳米粒子,进而实现肿瘤PDT疗效的增强。主要研究内容如下:（1）设计合成了两类分别荷正电（p-HMSNs）与负电（n-HMSNs）的中空介孔二氧化硅纳米粒子,对影响药物负载率的主要因素进行了研究,为多功能纳米粒子的构建奠定基础。首先,采用两步法制备了HMSNs,利用透射电子显微镜、纳米粒度仪、傅里叶红外光谱和比表面积及孔径分析仪等技术对其粒径、形貌、成分和微结构进行了分析:p-HMSNs和n-HMSNs的孔径尺寸相同（～4 nm）,但具有不同的粒径（～65 nm;～54 nm）、空腔直径（～57 nm;～36 nm）和表面电势（34 m V;-14 m V）。然后,选取三类有机分子进行药物负载,研究不同负载方式下HMSNs的载药效率,结果表明:油性分子在真空抽运条件下可以被有效负载到n-HMSNs和p-HMSNs中,负载率正比于空腔直径;疏水性分子可基于毛细作用进行负载,但在二者中载药率均较低;水溶性分子在静电吸附和毛细作用的协同作用下可高效负载,且在相反电性的HMSNs中负载率较高。（2）针对肿瘤乏氧问题,基于p-HMSNs设计合成了一种自携氧纳米光敏剂,在细胞水平上实现了乏氧条件下PDT疗效的增强。首先,利用聚乙二醇功能化的叶酸分子对p-HMSNs进行生物功能化,而后负载光敏剂原卟啉二钠盐（NAPP）和携氧剂全氟己烷（PFH）,制备了靶向肿瘤细胞的自携氧纳米光敏剂（PFH@NPSs）。基于单线态氧量子产率对NAPP的负载率进行了优化,确定最佳比率为5 wt.%。对PFH@NPSs的携氧能力和单线态氧产率进行了评估,其携氧能力为～5.26 mg/g,乏氧条件下单线态氧产率约为非携氧纳米光敏剂（NPSs）的4.4倍。在乏氧条件下对肿瘤细胞进行PDT操作,PFH@NPSs对肿瘤细胞活性抑制率为56.7%,而NPSs几乎不产生细胞毒性。（3）针对皮肤光毒性和肿瘤乏氧问题,基于p-HMSNs设计合成了一种皮肤安全型的多功能纳米粒子,通过光动力-化学动力（PDT-CDT）联合疗法实现了对小鼠肿瘤治疗效果的增强。首先,基于单线态氧触发的多巴胺氧化聚合机制,在负载有NAPP的纳米光敏剂的表面可控生长聚多巴胺（Polydopamine,PDA）壳层,而后对其进行叶酸生物功能化并螯合Fe2+,制备出多功能纳米粒子。研究光敏剂负浓度、光照射功率和时间等因素对PDA聚合的影响,优化PDA壳层厚度;分析405 nm和638 nm光照射下单线态氧产率和细胞光毒性,确定纳米粒子兼具皮肤安全性（弱光无法穿透）和光毒性（强光可穿透）的功能。研究纳米粒子在808 nm照射下的光热效应,评估光热释放Fe2+与H2O2芬顿反应中羟基自由基的产生速率,分析其CDT细胞毒性。最后,利用所构建的多功能纳米粒子对荷瘤小鼠进行治疗,相比于单模疗法仅50%的肿瘤抑制率,CDT-PDT联合疗法对肿瘤生长的抑制率达到73.9%,显着增强了肿瘤治疗效果。图66幅,表8个,参考文献166篇
沈美丽[8]（2021）在《具有活性氧和剪切应力双重响应药物递送系统及用于动脉粥样硬化治疗的研究》文中研究表明动脉粥样硬化是心血管疾病的关键发病机制,可导致心肌梗死、心绞痛、缺血性心脏病、缺血性脑卒中、中风等心血管疾病的发生。动脉粥样硬化性心血管疾病已成为全球主要的公共卫生问题,即使在医疗水平十分发达的现在,心血管疾病在全球的死亡率依然没有降低,反而成为全球人口发病率和死亡率最高的主要原因。未来10年心血管病患病人数仍将快速增长,因此吸引了越来越多的研究人员参与到了这场遏制动脉粥样硬化发展的“战斗”中。研究表明,炎症贯穿了动脉粥样硬化发展的整个过程,脂质也为其发展起到了重要的推动作用,这些因素赋予了动脉粥样硬化的特殊微环境,如高水平的活性氧（ROS）、高的剪切应力以及高含量的脂质,ROS和脂质水平的降低起到延缓动脉粥样硬化发展进程的作用。本论文以高水平的ROS和高的剪切应力为研究对象,以红细胞（RBCs）作为仿生载体,探究了具有ROS和剪切应力响应的载药纳米粒子和载药胶束的构建方法,及对动脉粥样硬化的治疗效果。主要研究内容如下:（1）构筑了具有剪切应力和ROS双重响应的仿生纳米载药系统,该系统由动脉粥样硬化治疗药物阴离子型辛伐他汀酸（SA）、巯基修饰的阳离子型聚乙烯亚胺（PEI-SH）和RBCs组成,利用静电吸附得到了自组装式载药纳米粒子SA PEI,并将其吸附到红细胞膜上得到了SA PEI@RBCs。SA PEI的载药量为44.4±2.7%,能够响应ROS实现药物释放,体外剪切模型结果证明SA PEI@RBCs具有剪切应力响应。Fe Cl3模型结果证明SA PEI@RBCs具有最佳的治疗效果且拥有良好的体内安全性。（2）设计了负载辛伐他汀酸（SA）的交联树枝状大分子纳米粒子（SA PAM）,并将其吸附于RBCs表面,成功制备了具有ROS和剪切应力双重敏感的给药系统SA PAM@RBCs,并将其用于动脉粥样硬化的治疗。同SA PEI@RBCs相比,在SA PAM@RBCs体系中,纳米颗粒的载药量提高到65.3±2.1%,并能以H2O2触发的方式持续释放SA,能显着降低LPS刺激的RAW 264.7细胞中过量的H2O2水平。剪切敏感模型证明,在低剪切应力（20 dynes/cm2）作用下,SA PAM@RBCs上的SA PAM极少发生解吸附,而在高剪切应力（100 dynes/cm2）的刺激下,SA PAM的解吸附比较彻底,只有很少的SA PAM仍然吸附在红细胞上,表明SA PAM具有较好的剪切应力刺激下的解吸附能力。兔子的Fe Cl3模型和Apo E-/-小鼠模型均显示,SA PAM@RBCs具有比游离SA更好的治疗效果,并且在体内具有极好的安全性。上述结果表明,具有ROS和剪切应力双重敏感的仿生给药系统能为动脉粥样硬化的治疗提供一种比较有前景的策略。（3）开发了可以同时响应动脉粥样硬化斑块处ROS和剪切应力微环境的智能响应系统（SV MC@RBCs）,该系统由RBCs和聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-聚硫化丙烯（PGED-PPS）装载辛伐他汀（SV）形成的阳离子胶束（SV MC）组成。该载药系统同SA PEI@RBCs和SA PAM@RBCs相比,作为载体的PGED-PPS还具有降低ROS的作用,可以与辛伐他汀起到协同治疗动脉粥样硬化的作用。体外和体内实验结果表明,SV MC@RBCs可以有效治疗动脉粥样硬化,不仅避免了出血的风险,而且具有出色的体内安全性。这些结果表明,SV MC@RBCs是有望用于治疗ROS相关疾病的治疗性纳米药物。
张华新[9]（2021）在《蛋白质与药物及硅基材料的相互作用及应用研究》文中提出蛋白质是人体细胞和组织的重要组分,是生命活动的物质基础。血液中约一半的蛋白质是白蛋白,其与药物分子及各种生物医用材料的相互作用是生物物理化学的重要研究内容之一,对于评价药物及材料的性能、生物相容性等至关重要。本论文通过系统研究血清白蛋白与药物分子及不同维度硅基材料（包括硅量子点、介孔二氧化硅纳米棒、多级孔分子筛微球等）之间的相互作用,为蛋白质主-客体化学在药物设计、药物传递、蛋白质分离、酶固定化等方面的应用提供了基础数据和理论参考。论文具体内容如下:第1章,概述了课题的研究背景。第2章,采用多重光谱及分子对接技术,研究了人血清白蛋白（HSA）对拉米夫定（3TC）、隐丹参酮（CTSO）、次黄嘌呤核苷（HXR）等3种不同类型药物的分子识别作用。测定了不同温度下药物与HSA作用的平衡常数、热力学参数、结合位点数、相互作用力等;采用荧光探针技术确定了药物分子在HSA中的结合位点;利用同步发射和圆二色谱技术分析了药物对HSA二级结构造成的影响;通过分子对接模拟了药物-蛋白复合物的结构。第3章,由2-氨基苯并噻唑（ABT）制备了N-2-苯并噻唑基甲酰胺（MABT）,并通过光谱、分子模拟和密度泛函理论（DFT）计算,系统地研究和比较了ABT和MABT与蛋白的作用机理、作用热力学和几何特征。通过DFT计算初步解释了ABT和MABT与蛋白之间能量转移效率的差异。揭示了氨基甲酰化对苯并噻唑衍生物蛋白亲合性的影响,为2位N原子取代的苯并噻唑类药物及农药的设计提供了一定的依据。第4章,在不添加还原剂或催化剂的条件下,通过水热法合成了氨基功能化的蓝光硅量子点（Si QDs）。通过XRD,TEM,XPS,IR,UV,TG,表面电位,荧光寿命,三维荧光、圆二色谱、分子表面模拟和细胞试验等讨论了其结构特征、光学性质、蛋白结合及细胞成像性质。结果表明Si QDs与HSA通过氢键结合,蛋白结合对Si QDs的荧光寿命没有明显影响;Si QDs细胞毒性小,可用于细胞荧光成像。第5章,将内源性蛋白HSA连接到两性离子修饰的介孔二氧化硅纳米棒（MSNR）表面构建了p H敏感型药物传递系统,并测定了其在含蛋白的介质中的释放行为。两性离子有效改善了MSNR的分散性和稳定性,并抑制了其对蛋白质的非特异性吸附,苯甲酰亚胺键实现了释放过程的p H响应。以3TC为模型药物,利用紫外光谱及同步荧光猝灭光谱,分别测定了其在不含蛋白和含有蛋白的模拟体液中的释放过程。结果表明,真实体液中的蛋白质会改变载体的药物释放行为,蛋白“门控”可以有效减少药物提前释放,并改善材料的生物相容性。第6章,研究了MWW纳米片层构建的多级孔分子筛微球（HSZ-Cal）及其功能化衍生物（HSZ-OH、HSZ-NH2和HSZ-CHO）与白蛋白BSA的相互作用。由于纳米片表面独特的十二元杯状开口,纳米片层交错生长形成的高外比表面以及有利于大分子扩散的堆积介孔和大孔,HSZ材料比普通微孔沸石具有更高的BSA负载量,且其对BSA的组装和释放性质可通过表面官能团调节。从表面性质、作用力和热力学等角度分析了HSZ对蛋白的组装机理。最后,尝试了将HSZ-NH2应用于辣根过氧化物酶的固定化。第7章,结论与展望。
江伟凡[10]（2020）在《双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究》文中研究指明非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）经常作为处方药或非处方药使用于疼痛、发热及关节炎症的治疗。由于NSAIDs的广泛使用,与NSAIDs相关的药物诱导性肝损伤（Drug induced liver injury,DILI）越来越受到关注。双氯芬酸（Diclofenac,DCF）是一种临床上广泛使用的苯乙酸类非甾体抗炎药,也是报道较多的会引起特异质药物性肝损伤的典型药物之一,严重时甚至会导致急性肝衰竭和死亡。目前,除了苯醌亚胺-蛋白加合途径和致线粒体功能紊乱等直接毒性外,免疫毒性也被认为是DCF诱导DILI的另一个主要因素。此外,由于DCF在人体内的代谢途径相对丰富,可以被进一步转化为多种具有潜在肝毒性及免疫原性的反应活性代谢产物,DCF介导的DILI可能是由于多种反应活性代谢物共同作用的结果。因此,了解DCF在生物体内的转化及代谢物的肝毒性机制,有利于指导临床合理用药及规避DILI风险。然而,DCF及其反应活性代谢产物诱导的肝毒性机制以及与免疫系统的相关性仍有待进一步研究。本课题采用人拟化TgCYP3A4/hPXR小鼠模拟DCF在人体中的代谢过程,对DCF及其反应活性代谢物的急性肝毒性进行评价,从药物直接毒性、代谢动力学、肝脏转录组学以及体内外免疫活化等角度对DCF及其反应活性代谢物介导的DILI机制进行探索,具体研究内容及结果如下:1)考虑到DCF代谢途径广泛,除非抑制其他所有代谢途径,否则无法评估DCF原型药物或其某一特定代谢产物在体内与DILI的直接关系。基于此,本研究将DCF及其反应活性代谢物4’-羟基双氯芬酸（4’-OH-DCF）、5-羟基-双氯芬酸（5-OH-DCF）以及双氯芬酸酰基葡萄糖醛酸（DCF-G）以腹腔注射的方式分别直接给予TgCYP3A4/hPXR小鼠,并通过血清生化检测及肝脏组织病理检查评估各DCF反应活性代谢物和急性肝损伤的相关性。结果显示,DCF及其反应活性代谢物均可以引起TgCYP3A4/hPXR小鼠发生不同程度的急性肝毒性,主要表现为血清ALT水平显着增加以及肝细胞水肿变性。其中,DCF-G在这三种反应活性代谢物中对肝脏的损伤最为显着。2)为了探究DCF在体内潜在的直接肝毒性机制,本研究利用LC-MS/MS方法评估DCF诱导的急性肝损伤小鼠中肝脏谷胱甘肽（Glutathione,GSH）含量变化,结果发现DCF不是通过GSH耗竭对肝脏细胞产生直接毒性,说明在体内可能存在其他的毒性机制间接参与DCF急性肝损伤的发生。3)为了进一步探讨DCF急性肝损伤敏感性和DCF及其反应活性代谢物代谢分布的相关性,本研究首先建立了一种高选择性的、准确并可靠的DCF及其代谢物LC-MS/MS检测方法。通过LC-MS/MS技术和血清ALT活性检测分别比较TgCYP3A4/hPXR小鼠和野生型BALB/c小鼠中DCF的代谢分布和对DCF致急性肝损伤的敏感性。结果发现相对于野生型BALB/c小鼠,TgCYP3A4/hPXR小鼠对于DCF诱导的急性肝损伤更敏感,且DCF反应活性代谢物在敏感小鼠肝脏中更加富集。这些不仅证实了TgCYP3A4/hPXR小鼠可以作为进一步研究DCF介导DILI机制的理想模型,也表明了DCF反应活性代谢物在肝脏中的富集程度可能直接影响DILI的敏感性。另外,本研究基于上述通过DCF及其代谢物直接给药建立的急性肝毒性TgCYP3A4/hPXR小鼠模型,对DCF、4’-OH-DCF、5-OH-DCF以及DCF-G直接进入体内后在全血和肝脏中的转化及暴露水平进行了评估。结果显示,DCF-G直接给予小鼠后可以在体内转变为原型药及其他反应活性代谢物,提示DCF-G在体内可能会引起再次伤害;另外,DCF-G在DCF和DCF-G直接给药所诱导的急性毒性肝脏中表现出明显的富集。这些进一步表明DCF诱导的急性肝毒性和DCF-G在肝脏中的富集有关。4)为了进一步探究药物性急性肝损伤机制以及和免疫系统的关联,本研究利用肝脏转录组高通量测序（RNA-seq）技术进一步评估DCF及其反应活性代谢物在急性肝损伤条件下对肝脏转录组的影响,并采用Real-time qPCR技术对RNA-seq结果进行验证。结果显示,DCF及其反应活性代谢物均可不同程度地影响肝脏基因组转录,其中DCF-G的影响最为显着。DCF-G可以诱导大量“免疫系统”和“细胞死亡”相关基因的表达,包括 Cxcl1、Ccl2、C3ar1、C5ar1、Tnfaip3、Fga、Fgb、Fgg 以及 Serpine1 等,而这些基因主要与“TNF信号通路”、“IL-17信号通路”以及“补体和凝血级联途径”等生物学通路有关。DCF-G可通过诱导这些基因及其生物学通路促进肝脏局部炎症反应,促使肝细胞对TNF-α介导细胞凋亡的敏感性增加,以及导致凝血功能障碍等,从而在急性肝损伤进程中起着关键作用。此外,4’-OH-DCF也可以诱导部分“免疫系统”和“细胞死亡”相关基因表达,表现出和“TNF信号通路”以及“IL-17信号通路”一定的相关性。然而,急性肝毒性较弱的5-OH-DCF对这些基因的影响较少。这些结果表明肝脏免疫系统的活化和DCF及其反应活性代谢产物诱导的急性肝毒性有关,特别是DCF-G。5)本研究进一步评估了 DCF及其代谢物在体内外对免疫细胞及因子的活化作用。本研究通过利用小鼠单核巨噬细胞J774A.1和小鼠肝癌细胞系Hepa1c1c7细胞建立了共培养模型,在体外进一步评估DCF及其反应活性代谢物的炎性刺激作用和细胞毒性。体外细胞实验表明DCF在J774A.1细胞和Hepa1c1c7细胞的共培养体系中表现出了一定的“协同”细胞毒性。但是,DCF活性代谢物在体外共培养体系中并没有表现出一致的协同毒性,并且DCF及DCF-G不会直接刺激小鼠单核巨噬细胞J774A.1的炎症反应。这些提示了巨噬细胞在DCF诱导的DILI可能起着部分的作用,而DCF反应活性代谢物产生的急性肝毒性可能是更多因素作用的结果,在体内存在其他的毒性机制介导DILI的发生。另一方面,本研究利用多重细胞因子检测技术对急性肝毒性小鼠血清中免疫相关细胞因子进行了分析,结果表明DCF及其反应活性代谢物可以诱导血清免疫相关因子水平不同程度的增加,其中DCF-G和4’-OH-DCF在急性肝毒性发生早期可以显着诱导IL-12、IL-17和TNF-α血清水平的上调,这些在一定程度上印证了肝脏转录组的结果。本课题通过探索DCF反应活性代谢物致肝毒性机制,包括与免疫系统的相关性,确定了 DCF-G是DCF急性肝损伤的主要贡献者,而这和DCF-G在肝脏中的富集以及对肝脏免疫系统的过度活化相关,主要涉及“TNF信号通路”、“IL-17信号通路”以及“补体和凝血级联途径”等生物学通路。通过确定的代谢产物及免疫活化途径,也可为此类药物肝毒性,尤其是急性肝毒性,提供预测和规避的方向及潜在的干预靶点。这些发现有助于进一步阐明DILI的作用机制,同时为创新药物开发及临床安全性评价提供参考依据。
二、影响药物作用的主要因素（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、影响药物作用的主要因素（论文提纲范文）
（1）神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 背景 |
| 制订本指南的目的 |
| 制订本指南的过程 |
| 1 药代动力学与遗传药理学 |
| 1.1 药代动力学方面 |
| 1.1.1 神经精神药物的吸收、分布和消除 |
| 1.1.2 血中药物浓度 |
| 1.1.3 脑及脑脊液中药物浓度 |
| 1.2 遗传药理学相关因素 |
| 2 血药浓度指导神经精神药物治疗 |
| 2.1 治疗参考浓度范围 |
| 2.1.1 估测治疗参考浓度范围的下限 |
| 2.1.2 估测治疗参考浓度范围的上限 |
| 2.1.3 从基于群体的参考值到基于个体的参考值 |
| 2.1.4 实验室警戒浓度 |
（2）中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）（论文提纲范文）
| 一、中国老年糖尿病的现状和危害 |
| 二、中国老年糖尿病的临床特点 |
| 三、中国老年糖尿病的诊断与分型 |
| 1. 老年糖尿病的诊断标准 |
| 2. 老年糖尿病的分型 |
| 四、老年T2DM患者的筛查与三级预防 |
| 1. 老年糖尿病的筛查 |
| 2. 老年T2DM的三级预防 |
| 五、老年T2DM患者治疗策略的优化 |
| 1. 综合评估的策略 |
| 2.“四早”原则 |
| 3. 老年糖尿病患者个体化血糖控制目标的制订 |
| 六、糖尿病教育和患者自我管理 |
| 1. 糖尿病教育的目的和内容 |
| 2. 老年糖尿病患者的自我管理和支持 |
| 七、老年糖尿病患者的饮食管理 |
| 八、老年糖尿病患者的运动治疗 |
| 九、老年糖尿病患者自我血糖监测 |
| 十、老年糖尿病患者高血糖的药物治疗 |
| 1．降糖药物的选用原则 |
| 2. 各类降糖药物应用注意要点 |
| 3．降糖药物应用后的疗效评估和剂量调整 |
| 4. 其他降血糖治疗 |
| 十一、老年T2DM患者心血管危险因素的综合防治 |
| 1.合并高血压的管理 |
| 2.血脂异常的管理 |
| 3.控制高尿酸血症 |
| 4.体重管理 |
| 5. 抗血小板聚集药物 |
| 6. 其他CVD危险因素的控制 |
| 7. 联合用药需注意药物间的相互作用 |
| 十二、糖尿病急性并发症 |
| 1.DKA |
| 2.HHS |
| 3.糖尿病相关低血糖 |
| 十三、糖尿病慢性并发症 |
| 十四、老年糖尿病住院期间的血糖管理 |
| 十五、老年糖尿病伴发疾病的防治 |
| 十六、老年糖尿病管理的社会支持 |
| 附录：老年糖尿病降糖药参考数据 |
（3）药物相互作用领域知识库构建研究（论文提纲范文）
| 附件 |
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景与意义 |
| 1.1.1 研究背景 |
| 1.1.2 研究目的及意义 |
| 1.2 国内外相关研究现状 |
| 1.2.1 理论研究现状 |
| 1.2.2 方法研究现状 |
| 1.2.3 应用研究现状 |
| 1.2.4 相关研究述评 |
| 1.3 研究内容 |
| 1.3.1 论文结构 |
| 1.3.2 拟解决关键问题 |
| 1.4 研究方法与技术路线 |
| 1.4.1 研究方法 |
| 1.4.2 技术路线 |
| 1.5 本章小结 |
| 第2章 相关理论基础与技术方法 |
| 2.1 相关理论基础 |
| 2.1.1 知识粒度理论 |
| 2.1.2 知识关联理论 |
| 2.1.3 信息抽取理论 |
| 2.1.4 药物相互作用理论 |
| 2.2 相关技术方法 |
| 2.2.1 自然语言处理方法 |
| 2.2.2 语义网技术方法 |
| 2.2.3 图嵌入技术方法 |
| 2.3 本章小结 |
| 第3章 药物相互作用领域知识库组织架构研究 |
| 3.1 药物相互作用领域知识库需求分析 |
| 3.1.1 药物相互作用领域知识库目标用户 |
| 3.1.2 药物相互作用领域知识库用户需求 |
| 3.2 药物相互作用领域知识库构建目标与原则 |
| 3.2.1 药物相互作用领域知识库构建目标 |
| 3.2.2 药物相互作用领域知识库构建原则 |
| 3.3 药物相互作用领域知识库知识体系构建 |
| 3.3.1 药物相互作用领域知识资源类型 |
| 3.3.2 药物相互作用领域知识库知识体系框架 |
| 3.3.3 药物相互作用领域知识资源特点 |
| 3.4 药物相互作用领域知识库知识层次框架与流程 |
| 3.4.1 药物相互作用领域知识库知识层次框架 |
| 3.4.2 药物相互作用领域知识库构建流程 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 药物相互作用领域知识库知识获取研究 |
| 4.1 药物相互作用领域知识库知识获取策略与流程 |
| 4.1.1 药物相互作用领域知识库知识获取策略 |
| 4.1.2 药物相互作用领域知识库知识获取流程 |
| 4.2 结构化知识源知识获取实证研究 |
| 4.2.1 结构化知识源的选取 |
| 4.2.2 Drug Bank数据获取结果 |
| 4.3 非结构化知识源知识获取实证研究 |
| 4.3.1 药物相互作用代谢动力学科技文献摘要知识抽取流程 |
| 4.3.2 基于深度学习的科技文献结构要素抽取算法 |
| 4.3.3 基于深度学习的科技文献摘要结构要素自动抽取 |
| 4.3.4 科技文献摘要实验条件参数与结果参数抽取 |
| 4.3.5 实验讨论 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 药物相互作用领域知识库知识关联研究 |
| 5.1 药物相互作用领域知识库知识关联策略与流程 |
| 5.1.1 药物相互作用领域知识库知识关联策略 |
| 5.1.2 基于关联数据的药物相互作用领域知识库知识关联流程 |
| 5.2 药物相互作用领域知识库本体设计与构建 |
| 5.2.1 药物相互作用领域知识库本体设计 |
| 5.2.2 药物相互作用领域知识库本体构建 |
| 5.3 基于关联数据的药物相互作用领域知识库知识关联实证 |
| 5.3.1 关联数据发布技术与工具 |
| 5.3.2 药物相互作用领域知识库知识关联实验过程 |
| 5.3.3 药物相互作用领域知识库知识关联实验结果 |
| 5.3.4 实验讨论 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 药物相互作用领域知识库知识推理研究 |
| 6.1 药物相互作用领域知识库知识推理策略与流程 |
| 6.1.1 药物相互作用领域知识库知识推理目标 |
| 6.1.2 药物相互作用领域知识库知识推理一般方法比较 |
| 6.1.3 图表示学习知识推理流程 |
| 6.2 药物相互作用领域知识库知识推理算法 |
| 6.2.1 药物多维度特征选择 |
| 6.2.2 基于大规模语义网络的药物相互作用知识推理算法 |
| 6.2.3 基于二分图表示学习的药物相互作用知识推理算法 |
| 6.2.4 两种图表示学习算法的比较与讨论 |
| 6.3 本章小结 |
| 第7章 药物相互作用领域知识库原型系统构建研究 |
| 7.1 药物相互作用领域知识库应用场景分析 |
| 7.1.1 普通公众的知识库应用场景 |
| 7.1.2 临床医护人员的知识库应用场景 |
| 7.1.3 药物科研人员的知识库应用场景 |
| 7.2 药物相互作用领域知识库原型系统设计与开发 |
| 7.2.1 系统总体架构设计 |
| 7.2.2 系统开发环境与工具 |
| 7.2.3 系统功能模块设计 |
| 7.3 药物相互作用领域知识库原型系统展示 |
| 7.3.1 药物相互作用检索 |
| 7.3.2 药物相互作用可视化 |
| 7.3.3 药物相互作用表征检索 |
| 7.3.4 药物相互作用机制检索 |
| 7.3.5 药物属性检索 |
| 7.4 本章小结 |
| 第8章 研究结论与展望 |
| 8.1 研究主要结论 |
| 8.2 本文的创新点 |
| 8.3 本文的局限性 |
| 8.4 研究展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间研究成果 |
| 致谢 |
（4）药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用（论文提纲范文）
| 1 药物基因组学在精准医学中的作用 |
| 1.1 药物基因组学与精准选择药物及其剂量 |
| 1.1.1 奥美拉唑与CYP2C19基因多态性 |
| 1.1.2 氯吡格雷与CYP2C19基因多态性 |
| 1.2药物基因组学与靶向治疗 |
| 1.3预测药物安全性和预防药物毒副作用 |
| 2 药物基因组学在新药研发中的作用 |
| 2.1 新药发现 |
| 2.2 新药开发 |
| 3 展望 |
（5）体内药物相互作用机制及其评价方法的研究进展（论文提纲范文）
| 1 体内药物–药物相互作用 |
| 1.1 在吸收过程中的药物相互作用 |
| 1.2 药物相互作用对药物分布的影响 |
| 1.2.1 与血浆蛋白结合率 |
| 1.2.2 细胞膜屏障 |
| 1.3 相互作用对药物代谢的影响 |
| 1.4 相互作用对药物排泄的影响 |
| 2 药物–药物相互作用评价方法 |
| 2.1 药物在转运过程中相互作用的评价方法 |
| 2.2 药物代谢评价方法 |
| 2.3 分配评价方法 |
| 3 结语 |
（7）基于中空介孔二氧化硅球多功能纳米粒子的构建及增强肿瘤光动力疗效的研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 引言 |
| 1.1 光动力疗法简介 |
| 1.1.1 光动力疗法的研究进展 |
| 1.1.2 光动力疗法的作用机制 |
| 1.2 肿瘤光动力疗法的优化 |
| 1.2.1 光敏剂的优化 |
| 1.2.2 肿瘤乏氧微环境的改善 |
| 1.2.3 多种疗法协同作用 |
| 1.3 中空介孔二氧化硅球在光动力疗法中的应用 |
| 1.4 本论文的选题背景和研究意义 |
| 2 实验内容与方法 |
| 2.1 试剂信息 |
| 2.2 实验仪器和设备 |
| 2.3 样品的制备方法与步骤 |
| 2.3.1 负电型中空介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 |
| 2.3.2 正电型中空介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 |
| 2.3.3 中空介孔二氧化硅纳米颗粒的药物负载 |
| 2.3.4 单线态氧诱导多巴胺氧化聚合 |
| 2.3.5 叶酸靶向性修饰 |
| 2.4 测试与表征 |
| 2.4.1 样品光谱特性表征 |
| 2.4.2 样品形貌和大小表征 |
| 2.4.3 比表面积和样品孔径分布测试 |
| 2.4.4 样品光热性能测试 |
| 2.4.5 样品携氧能力测试 |
| 2.4.6 样品单线态氧检测 |
| 2.4.7 样品羟基自由基检测 |
| 2.5 细胞实验 |
| 2.5.1 肿瘤细胞培养 |
| 2.5.2 细胞毒性检测 |
| 2.5.3 细胞共聚焦显微成像 |
| 2.6 动物实验 |
| 2.6.1 荷瘤小鼠肿瘤模型的建立 |
| 2.6.2 活体实验设计 |
| 2.6.3 组织切片技术 |
| 2.6.4 H&E染色及成像 |
| 3 中空介孔二氧化硅纳米颗粒的选择性载药研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 HMSNs的制备与表征 |
| 3.2.1 HMSNs的设计思路 |
| 3.2.2 HMSNs的影响因素 |
| 3.2.3 HMSNs的表征和分析 |
| 3.3 HMSNs的选择性载药研究 |
| 3.3.1 HMSNs负载全氟己烷的性能研究 |
| 3.3.2 HMSNs负载疏水性分子的性能研究 |
| 3.3.3 HMSNs负载水溶性分子的性能研究 |
| 3.4 HMSNs的细胞摄取和共聚焦成像 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 自携氧纳米光敏剂用于增强肿瘤PDT疗效 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 自携氧纳米光敏剂的制备与表征 |
| 4.2.1 自携氧纳米光敏剂的制备 |
| 4.2.2 形貌和表面电势表征 |
| 4.3 自携氧纳米光敏剂的性能研究 |
| 4.3.1 纳米光敏剂的优化选择 |
| 4.3.2 纳米光敏剂的携氧能力 |
| 4.3.3 纳米光敏剂的单线态氧产率 |
| 4.4 自携氧纳米光敏剂用于增强Hela细胞PDT疗效 |
| 4.4.1 生物相容性研究 |
| 4.4.2 细胞内单线态氧检测 |
| 4.4.3 体外细胞PDT效果评估 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 皮肤安全型多功能纳米粒子用于肿瘤CDT-PDT联合治疗 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 NHP-Fe-PEG-FA的制备与表征 |
| 5.2.1 NHP-Fe-PEG-FA的制备 |
| 5.2.2 ~1O_2诱导多巴胺聚合的研究 |
| 5.2.3 NHP-Fe-PEG-FA的表征和分析 |
| 5.3 NHP-Fe-PEG-FA的性能研究 |
| 5.3.1 光热性能 |
| 5.3.2 单线态氧产率 |
| 5.3.3 羟基自由基产率 |
| 5.4 NHP-Fe-PEG-FA用于体外肿瘤CDT-PDT联合治疗 |
| 5.4.1 生物相容性研究 |
| 5.4.2 细胞内羟基自由基检测 |
| 5.4.3 体外细胞联合治疗效果评估 |
| 5.5 NHP-Fe-PEG-FA用于体外肿瘤CDT-PDT联合治疗 |
| 5.5.1 皮肤安全性评估 |
| 5.5.2 体内毒性评估 |
| 5.5.3 体内联合治疗效果评估 |
| 5.6 本章小结 |
| 6 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及攻读博士期间取得的研究成果 |
| 学位论文数据集 |
（8）具有活性氧和剪切应力双重响应药物递送系统及用于动脉粥样硬化治疗的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 动脉粥样硬化的概述 |
| 1.2.1 动脉粥样硬化的形成与发展 |
| 1.2.2 动脉粥样硬化的致病因素 |
| 1.2.2.1 血脂 |
| 1.2.2.2 炎症 |
| 1.2.2.3 血液动力学 |
| 1.2.2.4 血压 |
| 1.2.2.5 糖尿病 |
| 1.2.2.6 吸烟 |
| 1.2.3 动脉粥样硬化的临床诊断和治疗 |
| 1.2.3.1 动脉粥样硬化的临床诊断 |
| 1.2.3.2 动脉粥样硬化的临床治疗 |
| 1.3 纳米技术在动脉粥样硬化中的应用 |
| 1.3.1 纳米药物在动脉粥样硬化治疗中的应用 |
| 1.3.1.1 pH响应型 |
| 1.3.1.2 活性氧响应型 |
| 1.3.1.3 靶向递送 |
| 1.3.1.4 光热敏感型 |
| 1.3.2 纳米探针在动脉粥样硬化诊断中的应用 |
| 1.3.2.1 近红外(NIR)荧光成像纳米探针 |
| 1.3.2.2 光声成像纳米探针 |
| 1.3.2.3 多模态成像纳米探针 |
| 1.4 活性氧敏感型纳米载体的应用 |
| 1.4.1 内源性ROS敏感药物释放 |
| 1.4.2 外源性ROS敏感药物释放 |
| 1.5 机械应力敏感型纳米载体的应用 |
| 1.5.1 内源机械应力刺激型纳米载体 |
| 1.5.2 外源机械应力刺激型纳米载体 |
| 1.6 本论文的研究思路和主要内容 |
| 第二章 具有ROS和剪切应力双重响应的SA PEI@RBCs用于动脉粥样硬化的治疗 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验原料 |
| 2.2.2 主要仪器 |
| 2.2.3 PEI-SH的合成 |
| 2.2.4 SA的合成 |
| 2.2.5 SA PEI的制备 |
| 2.2.6 SA PEI@RBCs的制备 |
| 2.2.7 SA PEI和 SA PEI@RBCs的表征 |
| 2.2.8 SA PEI的载药量及药物释放 |
| 2.2.9 SA PEI的血液相容性 |
| 2.2.10 SA PEI的细胞毒性 |
| 2.2.11 细胞内ROS的水平 |
| 2.2.12 NR PEI@RBCs的细胞内吞 |
| 2.2.13 体外剪切模型 |
| 2.2.14 FeCl_3诱导的兔颈动脉血栓形成模型 |
| 2.2.15 体内安全性评价 |
| 2.2.16 统计分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 SA PEI和 SA PEI@RBCs的制备与表征 |
| 2.3.2 体外药物释放 |
| 2.3.3 体外溶血分析 |
| 2.3.4 细胞毒性 |
| 2.3.5 细胞内ROS的含量 |
| 2.3.6 细胞内吞 |
| 2.3.7 体外剪切应力响应 |
| 2.3.8 体内治疗 |
| 2.3.9 体内安全性 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 具有高载药量的 ROS和剪切应力双重响应的 SA PAM@RBCs用于动脉粥样硬化的治疗 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验原料 |
| 3.2.2 主要仪器 |
| 3.2.3 4.0G PAMAM的合成 |
| 3.2.4 PAM-SH的合成 |
| 3.2.5 SA PAM的合成 |
| 3.2.6 SA PAM@RBCs的合成 |
| 3.2.7 SA PAM和 SA PAM@RBCs的表征 |
| 3.2.8 SA PAM的载药量与药物释放 |
| 3.2.9 细胞与动物 |
| 3.2.10 血液相容性 |
| 3.2.11 MTT |
| 3.2.12 细胞内ROS的检测 |
| 3.2.13 流式细胞术 |
| 3.2.14 体外细胞摄取研究 |
| 3.2.15 体外剪切模型 |
| 3.2.16 FeCl_3诱导的兔颈动脉血栓形成模型 |
| 3.2.17 ApoE~(-/-)小鼠模型 |
| 3.2.18 药代动力学 |
| 3.2.19 安全性评价 |
| 3.2.20 统计分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 辛伐他汀酸、4.0G PAMAM和 PAM-SH的表征 |
| 3.3.2 SA PAM和 SA PAM@RBCs的表征 |
| 3.3.3 体外H_2O_2敏感性药物释放曲线 |
| 3.3.4 体外溶血分析 |
| 3.3.5 体外细胞存活率 |
| 3.3.6 巨噬细胞中ROS的含量 |
| 3.3.7 巨噬细胞对SA PAM@RBCs的体外细胞摄取 |
| 3.3.8 剪切应力模型 |
| 3.3.9 药代动力学 |
| 3.3.10 FeCl_3诱导兔颈动脉血栓形成模型 |
| 3.3.11 ApoE~(-/-)小鼠体内模型 |
| 3.3.12 SA PAM@RBCs的体内安全性评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 具有ROS和剪切应力响应的仿生胶束药物递送系统通过消耗活性氧有效地治疗动脉粥样硬化 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验原料 |
| 4.2.2 主要仪器 |
| 4.2.3 PGED的合成 |
| 4.2.4 PGED-PPS的合成 |
| 4.2.5 SV MC@RBCs的合成 |
| 4.2.6 SV MC@RBCs的表征 |
| 4.2.7 体外载药量和药物释放曲线的测定 |
| 4.2.8 活性氧清除能力的测定 |
| 4.2.9 溶血试验 |
| 4.2.10 体外细胞毒性试验 |
| 4.2.11 剪切力诱导的FITC MC@RBCs的体外解吸附 |
| 4.2.12 细胞摄取 |
| 4.2.13 细胞内ROS的测量 |
| 4.2.14 流式细胞仪分析 |
| 4.2.15 动物 |
| 4.2.16 体内FeCl_3诱导的颈动脉血栓模型 |
| 4.2.17 体内药代动力学研究 |
| 4.2.18 SV MC@RBCs体内生物安全性评价 |
| 4.2.19 统计分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 SV MC@RBCs的合成与表征 |
| 4.3.2 体外药物释放曲线的测定 |
| 4.3.3 活性氧清除能力的测定 |
| 4.3.4 溶血试验 |
| 4.3.5 体外细胞毒性试验 |
| 4.3.6 体外剪切力诱导的FITC MC@RBCs解离 |
| 4.3.7 SV MC@RBCs的细胞摄取 |
| 4.3.8 细胞内ROS水平的测量 |
| 4.3.9 SV MC@RBCs的抗血栓活性 |
| 4.3.10 体内药代动力学研究 |
| 4.3.11 SV MC@RBCs的体内生物安全性评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（9）蛋白质与药物及硅基材料的相互作用及应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 主要符号表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 蛋白质的结构、功能及应用 |
| 1.1.1 血清白蛋白(SA)的生理功能 |
| 1.1.2 人血清白蛋白(HSA) |
| 1.1.3 牛血清白蛋白(BSA) |
| 1.1.4 白蛋白的主要应用 |
| 1.2 硅基材料在生物医药领域的应用 |
| 1.2.1 硅量子点(SiQDs) |
| 1.2.2 介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs) |
| 1.2.3 分子筛晶体材料 |
| 1.3 蛋白质与药物及硅基材料的相互作用 |
| 1.3.1 蛋白质与药物分子的作用 |
| 1.3.2 蛋白质与硅量子点的作用 |
| 1.3.3 蛋白质与介孔二氧化硅的作用 |
| 1.3.4 蛋白质与分子筛的作用及应用 |
| 1.4 本论文的研究目的、意义及研究内容 |
| 1.4.1 本论文选题目的及意义 |
| 1.4.2 本论文的主要研究内容 |
| 第2章 血清蛋白与药物分子的结合作用研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.2.3 内滤光的校正 |
| 2.2.4 荧光数据处理 |
| 2.2.5 圆二色谱数据的处理 |
| 2.2.6 分子对接方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 拉米夫定(3TC)与HSA的相互作用 |
| 2.3.2 隐丹参酮(CTSO)与HSA的相互作用 |
| 2.3.3 次黄嘌呤核苷(HXR)与HSA的相互作用 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 氨基甲酰化对2-氨基苯并噻唑蛋白结合性质的影响研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 MABT的合成与表征 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.2.4 荧光数据处理 |
| 3.2.5 圆二色谱数据的处理 |
| 3.2.6 分子对接方法 |
| 3.2.7 密度泛函理论(DFT)计算 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 荧光发射光谱 |
| 3.3.2 猝灭机理分析 |
| 3.3.3 结合平衡热力学 |
| 3.3.4 结合作用力分析 |
| 3.3.5 蛋白质构象的变化 |
| 3.3.6 结合部位研究 |
| 3.3.7 分子对接模拟 |
| 3.3.8 密度泛函理论(DFT)计算 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 水溶性氨基硅量子点的制备、蛋白结合及生物成像性质研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂和仪器 |
| 4.2.2 硅量子点的合成 |
| 4.2.3 样品制备 |
| 4.2.4 荧光数据处理 |
| 4.2.5 圆二色谱数据的处理 |
| 4.2.6 细胞毒性试验 |
| 4.2.7 分子模拟 |
| 4.2.8 细胞成像 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 硅量子点的合成与表征 |
| 4.3.2 硅量子点的光学性质 |
| 4.3.3 硅量子点的发光稳定性 |
| 4.3.4 硅量子点对HSA荧光的影响 |
| 4.3.5 硅量子点对HSA的猝灭机理 |
| 4.3.6 相互作用热力学 |
| 4.3.7 表面性质模拟 |
| 4.3.8 硅量子点对蛋白质结构的影响 |
| 4.3.9 硅量子点的细胞毒性 |
| 4.3.10 硅量子点的细胞成像 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 白蛋白修饰的pH响应型介孔二氧化硅纳米棒载药系统的制备 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 试剂和仪器 |
| 5.2.2 MSNR1 的合成 |
| 5.2.3 MSNR6 的合成 |
| 5.2.4 MSNR8 的合成 |
| 5.2.5 HSA溶液中的药物释放 |
| 5.2.6 细胞毒性试验 |
| 5.3 结果和讨论 |
| 5.3.1 MSNR1 的合成与表征 |
| 5.3.2 MSNR2 的表面优化 |
| 5.3.3 MSNR载药系统的制备和表征 |
| 5.3.4 MSNR的分散性和稳定性 |
| 5.3.5 MSNR材料与HSA的作用 |
| 5.3.6 组装模型药物3TC |
| 5.3.7 MSNR的药物释放 |
| 5.3.8 MSNR材料的细胞毒性 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 血清蛋白与多级孔分子筛微球的相互作用及应用 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 试剂和仪器 |
| 6.2.2 分子筛母体的合成 |
| 6.2.3 HSZ-Cal的修饰 |
| 6.2.4 HSZ对 BSA的组装 |
| 6.2.5 BSA吸附等温线 |
| 6.2.6 BSA的释放 |
| 6.2.7 HSZ-NH_2对HRP的固定化 |
| 6.2.8 酶催化活性的测定 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 HSZ材料的表征 |
| 6.3.2 HSZ材料的形貌 |
| 6.3.3 BSA的组装 |
| 6.3.4 材料的质地评价 |
| 6.3.5 吸附等温线和热力学 |
| 6.3.6 BSA的释放 |
| 6.3.7 BSA构象的变化 |
| 6.3.8 相互作用机理分析 |
| 6.3.9 HSZ固定化酶的应用探索 |
| 6.4 本章小结 |
| 第7章 结论与展望 |
| 7.1 研究结论 |
| 7.2 创新点 |
| 7.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录:作者攻读博士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（10）双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 药物诱导性肝损伤 |
| 1.1.1 药物诱导性肝损伤现状 |
| 1.1.2 DILI的表型及分类 |
| 1.1.3 DILI的影响因素 |
| 1.2 药物代谢及转运和DILI |
| 1.2.1 肝脏和药物代谢及转运 |
| 1.2.2 药物代谢及转运与DILI的关系 |
| 1.3 肝脏免疫系统及DILI的研究概况 |
| 1.3.1 基于免疫反应的DILI有害结局通路 |
| 1.3.2 肝脏的结构及组成 |
| 1.3.3 肝细胞 |
| 1.3.4 肝脏非实质性细胞 |
| 1.3.5 肝脏固有免疫与DILI |
| 1.3.6 适应性免疫与DILI |
| 1.4 DCF诱导的肝毒性研究进展 |
| 1.4.1 非甾体抗炎药和DILI |
| 1.4.2 DCF的代谢途径 |
| 1.4.3 DCF诱导的肝细胞毒性 |
| 1.4.4 DCF诱导的免疫肝毒性 |
| 1.4.5 细胞因子介导的协同毒性 |
| 1.4.6 LPS免疫应激介导的协同毒性 |
| 1.4.7 药物代谢酶及转运体的基因多态性 |
| 1.5 人源化DILI动物模型研究现状 |
| 1.5.1 人肝嵌合体小鼠模型 |
| 1.5.2 人拟化转基因小鼠模型 |
| 1.6 本课题研究目的和意义 |
| 1.7 本课题研究思路及内容 |
| 第二章 DCF及其代谢物诱导人拟化TgCYP3A4/hPXR小鼠急性肝毒性潜能的初步评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要实验试剂 |
| 2.2.2 主要仪器及设备 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 给药途径及剂量 |
| 2.3.2 动物实验 |
| 2.3.3 小鼠血清样品分离 |
| 2.3.4 血清ALT的检测 |
| 2.3.5 HE染色实验 |
| 2.3.6 肝脏GSH及GSSG的检测 |
| 2.3.7 统计学分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 临床观察 |
| 2.4.2 DCF及DCF代谢物对血清ALT的影响 |
| 2.4.3 DCF和DCF代谢物处理后小鼠病理检查结果 |
| 2.4.4 GSH/GSSG在DCF诱导的急性肝损伤中的作用 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 DCF及其代谢物代谢动力学与排泄特征研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 主要实验试剂 |
| 3.2.2 主要实验仪器设备 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 动物给药及样本采集方案 |
| 3.3.2 样本处理及检测 |
| 3.3.3 色谱条件 |
| 3.3.4 质谱条件 |
| 3.3.5 数据处理与统计分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 DCF及其代谢物LC-MS/MS检测方法的确定 |
| 3.4.2 不同品系小鼠对DCF急性肝毒性敏感性比较 |
| 3.4.3 DCF在不同品系小鼠中药物代谢动力学比较 |
| 3.4.4 DCF代谢物直接给药后含量分布以及与急性肝毒性相关性分析 |
| 3.4.5 DCF及其代谢产物在TgCYP3A4/hPXR小鼠中的排泄特征 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 DCF及其代谢物致急性肝毒性的肝脏转录组学研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 主要实验试剂 |
| 4.2.2 实验设备仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 动物实验 |
| 4.3.2 肝脏total RNA的提取 |
| 4.3.3 肝脏转录组高通量测序 |
| 4.3.4 RNA逆转录实验 |
| 4.3.5 荧光定量PCR检测 |
| 4.3.6 数据处理及统计学分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 肝脏转录组数据的统计分析 |
| 4.4.2 肝脏对DCF及其代谢物的基因组反应 |
| 4.4.3 DCF及其代谢物对肝脏基因生物学过程的影响 |
| 4.4.4 DCF和DCF代谢物诱导性急性肝损伤相关的KEGG通路分析 |
| 4.4.5 DCF和其代谢物诱导性急性肝损伤相关蛋白的互作分析 |
| 4.4.6 实时荧光定量PCR验证 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 DCF及其代谢物体内外免疫激活相关性研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 主要实验试剂 |
| 5.2.2 主要仪器设备 |
| 5.2.3 实验细胞系 |
| 5.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 细胞毒性实验 |
| 5.3.2 Caspase-1活性及IL-1β含量检测 |
| 5.3.3 混合细胞培养实验 |
| 5.3.4 血清细胞因子测定 |
| 5.3.5 统计学分析 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 DCF及其代谢物的体外细胞毒性评估 |
| 5.4.2 DCF对J774A.1/Hepa1c1c7共培养细胞的毒性评估 |
| 5.4.3 DCF代谢物处理J774A.1细胞上清对Hepa1c1c7的细胞毒性评估 |
| 5.4.4 DCF及DCF-G对J774A.1细胞的炎性刺激作用 |
| 5.4.5 DCF及其代谢物对血清中免疫相关因子的影响 |
| 5.5 讨论 |
| 5.6 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 创新之处 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
四、影响药物作用的主要因素（论文参考文献）
- [1]神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版[J]. C.Hiemke,N.Bergemann,H.W.Clement,A.Conca,J.Deckert,K.Domschke,G.Eckermann,K.Egberts,M.Gerlach,C.Greiner,G.Gründer,E.Haen,U.Havemann-Reinecke,G.Hefner,R.Helmer,G.Janssen,E-.Jaquenoud,G.Laux,T.Messer,R.M?ssner,M.J.Müller,M.Paulzen,B.Pfuhlmann,P.Riederer,A.Saria,B.Schoppek,G.Schoretsanitis,M.Schwarz,M.SilvaGracia,B.Stegmann,W.Steimer,J.C.Stingl,M.Uhr,S.Ulrich,S.Unterecker,R.Waschgler,G.Zernig,G.Zurek,P.Baumann,李文标,果伟,贺静,鲍爽,路钊,牛梦溪,阮灿军,臧彦楠,王勇,张玲,刘辰庚,李洁,汤宜朗,王传跃,王刚. 实用药物与临床, 2022(01)
- [2]中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）[J]. 《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组. 中国糖尿病杂志, 2022(01)
- [3]药物相互作用领域知识库构建研究[D]. 赵丹宁. 吉林大学, 2021
- [4]药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用[J]. 陈焱,李清,周宏灏. 中国临床新医学, 2021(10)
- [5]体内药物相互作用机制及其评价方法的研究进展[J]. 田志浩,艾则孜江·艾尔肯,韦鲜花. 现代药物与临床, 2021(10)
- [6]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华医学会糖尿病学分会. 国际内分泌代谢杂志, 2021(05)
- [7]基于中空介孔二氧化硅球多功能纳米粒子的构建及增强肿瘤光动力疗效的研究[D]. 郭兰英. 北京交通大学, 2021
- [8]具有活性氧和剪切应力双重响应药物递送系统及用于动脉粥样硬化治疗的研究[D]. 沈美丽. 吉林大学, 2021(01)
- [9]蛋白质与药物及硅基材料的相互作用及应用研究[D]. 张华新. 湖北大学, 2021(01)
- [10]双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究[D]. 江伟凡. 华南理工大学, 2020(05)